Beoordeling van cardiale allogene vasculopathie door optische coherentietomografie (EARLY-OCT)

Cardiale allogene vasculopathie (CAV) vertegenwoordigt de belangrijkste oorzaak van late morbiditeit en mortaliteit bij ontvangers van harttransplantaties en is na 3 jaar verantwoordelijk voor een tweede van alle oorzaken van mortaliteit. De ontwikkeling van CAV is een complex proces waarbij intimale verdikking, atherosclerose, trombose en vasculitis door histologie betrokken zijn, maar uiteindelijk is intimale hyperplasie de belangrijkste oorzaak van lumenvernauwing, wat leidt tot ischemie en transplantaatfalen. In tegenstelling tot algemene coronaire atherosclerose, die wordt gekenmerkt door focaal en excentrisch fibro-vet atheroom, beïnvloedt CAV diffuus het gehele coronaire vaatstelsel met duidelijke intimale proliferatie en concentrische vasculaire verdikking en fibrose.

Optische coherentietomografie (OCT), vergeleken met IVUS, is gevoeliger voor vroege opsporing van CAV. OCT is een op katheters gebaseerde modaliteit van de nieuwe generatie die beelden verwerft met een ruimtelijke resolutie van 10-20 μm, wat 10 keer groter is dan die van IVUS. OCT zou de medialaag duidelijk kunnen identificeren als een lijn met een lagere echo, die niet door IVUS kon worden geïdentificeerd. Bij het nauwkeurig beoordelen van de kwaliteit van een intracoronaire structuur lijkt OCT meer potentieel te hebben dan IVUS.

De endotheelcellen van het hartvaatstelsel brengen menselijke leukocytenantigenen (HLA) en andere tot expressie, zoals vimentine en major histocompatibility complex (MHC) klasse I-gerelateerde keten A (MICA), en lijken primaire doelwitten te zijn van celgemedieerde en humorale immuuncellen. reacties na harttransplantatie (HTx). Circulerende antilichamen mediëren afstoting door complementactivering en fixatie op transplantaat-endotheel, waardoor de patiënt vatbaar wordt voor transplantaatverlies, versnelde harttransplantaatvasculopathie en overlijden. Het aantal allosensitized patiënten (patiënten met circulerende antilichamen tegen donorantigenen) op wachtlijsten neemt toe als gevolg van het groeiende aantal hertransplantaties en implantaties van hulpmiddelen. Allosensibilisatie is een gevolg van blootstelling aan ongelijksoortige HLA-moleculen tijdens zwangerschap, bloed-/bloedplaatjestransfusies of na hartherstel met homotransplantaatmateriaal, maar kan om onbekende redenen bij sommige patiënten optreden, zelfs zonder een van deze triggers.

Orthotope harttransplantatie gaat gepaard met sympathische en parasympathische denervatie. De daaropvolgende hartslag is meestal hoger en de circadiane variatie is laag vanwege het elimineren van het nervus vagus-effect. Het is bekend dat aanhoudende toename van de hartslag bijdraagt ​​​​aan de pathogenese van vaatziekten.

DOELSTELLINGEN VAN HET PROJECT Het doel van deze studie is om OCT-beeldvorming te gebruiken voor de identificatie van patiënten met vroege snelle progressie van cardiale allogene vasculopathie (snelle progressieven) en om de kritische risicofactoren te identificeren die verantwoordelijk zijn voor CAV-progressie. De impact van conventionele en HTx-specifieke risicofactoren, zoals donorspecifieke antilichamen (met behulp van de meest gevoelige meetmethoden) of snelle hartslag (met herhaalde Holter-monitoring) zal worden bestudeerd in een prospectieve cohortstudie op nationaal niveau. De implicatie van OCT-resultaten zal leiden tot aanpassing van de immunosuppressieve therapie binnen een jaar na harttransplantatie om verdere progressie van de ziekte bij CAV snelle progressieven te voorkomen.

WERKHYPOTHESEN

1. Patiënten met snelle progressie van cardiale allogene vasculopathie kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van verhoogde titers van donorspecifieke anti-HLA- en/of MICA-antilichamen.
2. Er kunnen specifieke risicovolle kenmerken van anti-HLA-antilichamen worden geïdentificeerd die geassocieerd zijn met een bijzonder hoge snelheid van CAV-progressie (activatie van vasculair complement in biopsieën, bepaalde HLA-haplotypes).
3. Tachycardie bij ontvangers van harttransplantaten vormt een risicofactor voor de ontwikkeling van cardiale allogene vasculopathie.
4. Invloed van anti-HLA-antilichamen en verhoogde hartslag is onafhankelijk van reeds vastgestelde risicofactoren van CAV.

STUDIEOPZET Verzameling van gegevens en bloedmonsters zullen worden uitgevoerd op hetzelfde moment als de regelmatig geplande hartkatheterisatie van de patiënt (1 maand en 12 maanden na harttransplantatie). Daarnaast zullen donorspecifieke anti-HLA-antilichamen (klasse I, II) en MHC-complex klasse I-gerelateerde keten A (MICA)-antilichamen ook worden gemeten vóór harttransplantatie en binnen 6 maanden na harttransplantatie tijdens reguliere follow-ups.

OCT-beeldvorming (optische coherentietomografie) zal worden uitgevoerd op hetzelfde moment als de regelmatig geplande hartkatheterisatie van de patiënt (1 maand en 12 maanden na harttransplantatie). OCT-beeldvorming zal worden uitgevoerd met het in de handel verkrijgbare tweede generatie frequentiedomein Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). De OCT-katheter (Dragonfly Duo) wordt over een 0,014-inch coronaire voerdraad in de middelste segmenten van alle drie de hoofdslagaders (links anterieur aflopend, linker circumflex en rechter kransslagader) opgevoerd en beeldvorming wordt uitgevoerd door middel van geautomatiseerde pullback met een lengte 45 mm, met terugtreksnelheid 25 mm/sec in hoge resolutiemodus (10 frames/mm). OCT-onderzoek zal worden uitgevoerd na toediening van 200-300 μg intracoronaire nitroglycerine en gelijktijdige injectie van 14 ml contrastmiddel in elke slagader door middel van een power-injector via de geleidekatheter. OCT-gegevens zullen worden gebruikt voor 3D-vatreconstructie door de fusie met routinematige angiografie uitgevoerd in twee projecties met een onderlinge afstand van ten minste 60 graden.

De beeldgegevens verkregen uit two-plane angiografie kunnen worden gebruikt om het pad en de oriëntatie van de OCT-katheter nauwkeurig in 3D te reconstrueren.

De two-plane angiogrammen worden direct voorafgaand aan de pullback-start genomen en bestrijken elk ten minste één hartcyclus. Ze worden gebruikt om het katheterpad automatisch te extraheren langs het verwachte terugtrektraject door middel van een dynamische programmeerbenadering. Uit de bekende afbeeldingsgeometrie wordt een nauwkeurig 3D-model van het katheterpad binnen het respectieve bloedvatsegment gegenereerd voor de einddiastolische hartfase. Voor OCT-acquisitie zorgt gemotoriseerde pullback voor een constante pullback-snelheid, waardoor elk OCT-beeldframe een specifieke locatie op het 3D-katheterbaanmodel kan worden toegewezen. De relatieve en absolute oriëntaties van de OCT-frames worden bepaald met behulp van een eerder gerapporteerd systeem voor het vaststellen van de absolute oriëntatie in 3D op IVUS-afbeeldingen. Kwantitatieve gegevens kunnen worden afgeleid uit de contourgegevens, zoals luminale afmetingen en plaque-cap-dikte, rekening houdend met de vaatkromming in tegenstelling tot conventionele OCT-reconstructiesystemen. De ruimte tussen aangrenzende contouren wordt geïnterpoleerd om een ​​volume-element te vormen. Op locaties van de plaquedop levert integratie over een geheel bloedvatsegment of een deel daarvan het totale volume van de plaquedop op dat wordt ingesloten door de binnenste en buitenste dopoppervlakken.

Het LGO-onderzoek zal worden geanalyseerd volgens de OCT-consensusstandaarddefinities. Intima kan worden herkend als een uniforme signaalrijke heldere laag en media als een signaalarme donkere laag als gevolg van lage terugverstrooiing. De lumen-, intima- en medialagen worden automatisch getraceerd met handmatige correctie om de gemiddelde dikte en gebieden voor elk frame te verkrijgen. Het enige segment zonder tekenen van coronaire atherosclerose op coronaire angiografie zal worden gebruikt voor OCT-onderzoek. De volgende indices worden geanalyseerd:

1. Genormaliseerd intimaal volume: de som van het intimale dwarsdoorsnedegebied (verschil tussen mediagebied en lumengebied) in elk frame/terugtreklengte.
2. Genormaliseerd lumenvolume: de som van de dwarsdoorsnede van het lumen in elk frame/terugtreklengte.
3. Gemiddelde intima-dikte: de waarden van alle frames van voldoende kwaliteit worden gemiddeld om de gemiddelde intima-dikte te verkrijgen.
4. Gemiddelde intima-tot-media-verhouding (I/M): Waarden van alle frames van voldoende kwaliteit worden gemiddeld om de gemiddelde intima-dikte en mediadikte te verkrijgen. De verhouding tussen intima en media (I/M) wordt berekend als een verhouding van het gemiddelde oppervlak van elke laag over de gehele pullback. Een I/M-ratio van meer dan 1 wordt als abnormaal gedefinieerd.

Deze indices zullen worden vergeleken tussen basis- en vervolgonderzoeken. Na identificatie van vasculaire oriëntatiepunten die overeenkomen in de twee 3D-bloedvatmodellen, zullen de patiëntspecifieke modelparen samen worden geregistreerd om correct overeen te komen met de OCT-pullbacks.

OCT-baseline- en vervolgonderzoeken zullen worden uitgevoerd in Praag (IKEM-ziekenhuis) en Brno (Saint Anna-ziekenhuis) en de gegevens zullen voor analyse naar het kernlaboratorium van het Iowa Institute for Biomedical Imaging, de Universiteit van Iowa, VS worden gestuurd. Het Iowa Institute for Biomedical Imaging is een onderzoekscentrum dat uitgebreide ervaring heeft met de evaluatie van coronaire atherosclerose. Voor gedetailleerde analyse van de kransslagaders werd in deze instelling unieke software ontwikkeld voor het maken van 3D-reconstructies van kransslagaders op basis van de fusie van angiografie en optische coherentietomografie. Deze software maakt een exacte beoordeling van plaque- en lumenvolumes mogelijk. Software wordt beschermd door een Amerikaans patent. Vanwege de grote hoeveelheid gegevens en patiënten in dit project, zijn toepassingen van dergelijke geautomatiseerde analysetools een voorwaarde voor succesvolle voltooiing.

De gemiddelde hartslag wordt gemeten tijdens 24-uurs ECG Holter-bewaking, die alle noodzakelijke parameters zal evalueren, inclusief de circadiane variabiliteit. ECG Holter-opnamen worden uitgevoerd binnen 1 maand en binnen 12 maanden na harttransplantatie. Naast de gemiddelde 24-uurs hartslag, zullen tijd- en frequentiedomeincomponenten van hartslagvariabiliteit worden geanalyseerd om de mate van vagale reïnnervatie te schatten.

Donorspecifieke anti-HLA-antilichamen (klasse I, II) en MHC-complex klasse I-gerelateerde keten A (MICA)-antilichamen zullen worden gemeten (vóór harttransplantatie, 1 maand, 6 maanden en 12 maanden na harttransplantatie). Evaluatie van anti-HLA-antilichamenniveaus (titers) in het serum van een patiënt wordt uitgevoerd door fluorescentie-intensiteit van gevormde complexen. Dubbele lasercytometer Luminex 100 IS 2.3 wordt gebruikt voor fluorescentiemetingen. Op basis van vergelijking van negatieve en positieve controles wordt de grenswaarde berekend.

Conventionele risicofactoren voor CAV worden binnen 1 maand en binnen 12 maanden na harttransplantatie bepaald.

Het lipidenprofiel (totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden) wordt gemeten. De bloeddruk in drievoud wordt gemeten in rugligging (1 uur voor reguliere endomyocardiale biopsieën). Glykemische controle zal worden gekwantificeerd door metingen van hemoglobine A1-niveau, plasmaglucose. Cytomegalovirus (CMV)-status zal worden gemeten door immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM) titers.

Andere bewaakte parameters zijn: 1) het verloop na de transplantatie en de klinische status; het optreden van transplantaatdisfunctie (echocardiografische controle volgt op elke endomyocardiale biopsie), 2) het optreden van cellulaire en/of humorale afstoting in endomyocardiale biopsieën (8 protocollaire endomyocardiale biopsieën binnen 12 maanden na harttransplantatie), 3) aanwezigheid en weefseldistributie (vasculaire /niet-vasculair) kleuring voor complementfragmenten C3 en C4 (markers van door antilichamen gemedieerde complementactivering), 4) de periode van koude ischemie van het harttransplantaat 5) etiologie van hersendood van de donor 6) mate van HLA-mismatch tussen donor en ontvanger , 7) bloedcytokinespiegels die betrokken zijn bij de regulatie van de humorale immuunrespons.