光学相干断层扫描评估心脏同种异体移植物血管病变 (EARLY-OCT)

心脏同种异体移植物血管病变 (CAV) 是心脏移植受者晚期发病率和死亡率的主要原因，占 3 年全因死亡率的第二位。 CAV 的发展是一个复杂的过程，包括组织学上的内膜增厚、动脉粥样硬化、血栓形成和血管炎，但最终，内膜增生是管腔狭窄的主要原因，导致缺血和移植物失败。 与以局灶性和偏心性纤维脂肪粥样斑块为特征的一般冠状动脉粥样硬化不同，CAV 广泛影响整个冠状动脉血管系统，具有显着的内膜增生和同心血管增厚和纤维化。

与 IVUS 相比，光学相干断层扫描 (OCT) 对 CAV 的早期检测更为敏感。 OCT 是新一代基于导管的模式，其获取图像的空间分辨率为 10-20 μm，是 IVUS 的 10 倍。 OCT可以明显识别介质层为低回声线，IVUS无法识别。 在准确评估冠状动脉内结构的质量时，OCT 似乎比 IVUS 更有潜力。

心脏血管系统的内皮细胞表达人类白细胞抗原 (HLA) 和其他抗原，例如波形蛋白和主要组织相容性复合物 (MHC) I 类相关链 A (MICA)，并且似乎是细胞介导和体液免疫的主要靶标心脏移植后的反应 (HTx)。 循环抗体通过补体激活和移植物内皮细胞的固定介导排斥反应，从而使患者容易发生移植物丢失、加速心脏同种异体移植物血管病变和死亡。 由于再移植和辅助装置植入数量的增加，等候名单上的同种异体过敏患者（具有针对供体抗原的循环抗体的患者）的比例正在增加。 同种异体过敏是在怀孕期间、输血/输血小板或用同种移植材料进行心脏修复后接触不同 HLA 分子的结果，但即使没有任何这些诱因，某些患者也可能因不明原因发生。

原位心脏移植伴随着交感神经和副交感神经的去神经支配。 由于消除了迷走神经效应，随后的心率通常更高，并且昼夜节律变化较小。 众所周知，心率的持续增加有助于血管疾病的发病机制。

项目目的 本研究的目的是使用 OCT 成像来识别心脏同种异体移植血管病变早期快速进展（快速进展者）的患者，并确定导致 CAV 进展的关键风险因素。 常规和 HTx 特异性风险因素的影响，例如供体特异性抗体（使用最敏感的测量方法）或快速心率（使用重复的 Holter 监测）将在前瞻性、国家级队列研究中进行研究。 OCT结果的意义将导致在心脏移植后一年内调整免疫抑制治疗，以防止CAV快速进展者疾病的进一步进展。

工作假设

1. 可以通过增加供体特异性抗 HLA 和/或 MICA 抗体的滴度来识别心脏同种异体移植血管病变进展迅速的患者。
2. 可以确定与特别高的 CAV 进展率相关的抗 HLA 抗体的特定高风险特征（活检中的血管补体激活，某些 HLA 单倍型）。
3. 心脏移植受者的心动过速代表心脏同种异体移植物血管病变发展的危险因素。
4. 抗 HLA 抗体的影响和心率增加与已经确定的 CAV 危险因素无关。

研究设计 数据和血样的收集将与患者的定期监测心导管检查同时进行（心脏移植后 1 个月和 12 个月）。 此外，还将在心脏移植前和心脏移植后 6 个月的定期随访期间测量供体特异性抗 HLA 抗体（I 类、II 类）和 MHC 复合物 I 类相关链 A (MICA) 抗体。

OCT（光学相干断层扫描）成像将与患者的定期监测心导管检查同时进行（心脏移植后 1 个月和 12 个月）。 OCT 成像将使用市售的第二代频域 Ilumien Optis（St. Jude Medical，圣保罗，明尼苏达州）。 OCT 导管 (Dragonfly Duo) 将通过一根 0.014 英寸的冠状导丝前进到所有三个主要动脉（左前降支、左回旋支和右冠状动脉）的中段，并且将通过自动回拉长度进行成像45 毫米，在高分辨率模式下回拉速度为 25 毫米/秒（10 帧/毫米）。 OCT检查是在冠状动脉内给予硝酸甘油200-300μg，同时用动力注射器通过导引导管向每条动脉注射造影剂14ml后进行的。 OCT 数据将用于通过与在相隔至少 60 度的两个投影中执行的常规血管造影术融合完成的 3-D 血管重建。

从双平面血管造影术获取的图像数据可用于在 3-D 中准确重建 OCT 导管的路径和方向。

双平面血管造影照片是在回拉开始之前立即拍摄的，每个都至少覆盖一个心动周期。 它们用于通过动态编程方法沿着预期的回拉轨迹自动提取导管路径。 根据已知的成像几何结构，为舒张末期心脏阶段生成相应血管段内导管路径的准确 3-D 模型。 对于 OCT 采集，机动回拉确保恒定的回拉速度，从而允许为每个 OCT 图像帧分配 3-D 导管轨迹模型上的特定位置。 OCT 帧的相对和绝对方向是使用先前报告的系统确定的，用于在 IVUS 图像的 3-D 中建立绝对方向。 定量数据可以从轮廓数据中导出，例如管腔尺寸和斑块帽厚度，与传统的 OCT 重建系统相比，实际上考虑了血管曲率。 相邻轮廓之间的空间被插值以形成体积元素。 在斑块帽的位置，在整个血管段或其任何部分上整合产生由内帽和外帽表面包围的总斑块帽体积。

OCT考试将根据OCT共识标准定义进行分析。 由于低反向散射，内膜可被识别为均匀的信号丰富的明亮层，而介质则被识别为信号差的较暗层。 内腔、内膜和介质层将通过手动校正自动追踪，以获得每帧的平均厚度和面积。 唯一在冠状动脉造影上没有任何冠状动脉粥样硬化迹象的节段将用于OCT检查。 将分析以下指标：

1. 归一化内膜体积：每帧内膜横截面积（介质面积与管腔面积之差）/拉回长度的总和。
2. 归一化管腔体积：每帧管腔横截面积/拉回长度的总和。
3. 平均内膜厚度：来自所有足够质量帧的值将被平均以产生平均内膜厚度。
4. 平均内膜与中膜比率 (I/M)：所有足够质量帧的值将被平均以产生平均内膜厚度和媒体厚度。 内膜与中膜比率 (I/M) 将计算为每一层的平均面积与整个回调的比率。 超过 1 的 I/M 比率将被定义为异常。

这些指标将在基线检查和后续检查之间进行比较。 在识别出两个 3-D 血管模型中对应的血管标志后，将共同配准患者特定模型对以正确匹配 OCT 回调。

OCT基线和后续检查将在布拉格（IKEM医院）和布尔诺（圣安娜医院）进行，数据将发送到美国爱荷华大学爱荷华生物医学影像研究所的核心实验室进行分析。 爱荷华生物医学影像研究所是一个研究中心，在评估冠状动脉粥样硬化方面拥有丰富的经验。 为了详细分析冠状动脉，该机构开发了基于血管造影术和光学相干断层扫描术的融合创建冠状动脉 3-D 重建的独特软件。 该软件可以准确评估斑块和管腔体积。 软件受美国专利保护。 由于该项目的数据量大，患者多，此类自动化分析工具的应用是成功完成的先决条件。

平均心率将在 24 小时 ECG Holter 监测期间测量，这将评估所有必要的参数，包括其昼夜节律变异性。 ECG Holter 记录将在心脏移植后 1 个月和 12 个月内进行。 除了平均 24 小时心率外，还将分析心率变异性的时域和频域分量，以估计迷走神经再支配的程度。

将测量供体特异性抗 HLA 抗体（I 类、II 类）和 MHC 复合物 I 类相关链 A (MICA) 抗体（心脏移植前、心脏移植后 1 个月、6 个月和 12 个月）。 通过形成的复合物的荧光强度来评估患者血清中的抗 HLA 抗体水平（滴度）。 双激光细胞仪Luminex 100 IS 2.3用于荧光读数。 基于阴性和阳性对照的比较，计算截止值。

CAV 的常规危险因素将在心脏移植后 1 个月和 12 个月内确定。

将测量脂质谱（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）。 将在仰卧位测量一式三份的血压（在常规心内膜心肌活检前 1 小时）。 血糖控制将通过测量血红蛋白 A1 水平、血浆葡萄糖来量化。 巨细胞病毒 (CMV) 状态将通过免疫球蛋白 G (IgG)、免疫球蛋白 M (IgM) 滴度测量。

其他监测参数包括： 1) 移植后病程和临床状态；移植物功能障碍的发生（超声心动图监测将在每次心内膜心肌活检后进行），2）心内膜心肌活检中细胞和/或体液排斥的发生（心脏移植后 12 个月内进行 8 次协议心内膜心肌活检），3）存在和组织分布（血管/非血管）补体片段 C3 和 C4 染色（抗体介导的补体激活标记），4) 心脏同种异体移植物冷缺血期 5) 供体脑死亡的病因学 6) 供体和受体之间的 HLA 错配程度，7）血细胞因子水平参与体液免疫反应的调节。