統合失調症の認知機能を改善するための酪酸ナトリウム

この助成金の目的は、統合失調症 (SZ) の認知障害に対する新しい治療法としての酪酸ナトリウムの有効性を評価することです。 酪酸ナトリウムは短鎖脂肪酸であり、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) の亜鉛部位に結合します。 HDAC の阻害は、ヒストンの過剰アセチル化を引き起こします。

この提案は、抗精神病薬治療を受けている統合失調症患者（酪酸ナトリウムで8週間治療されたSZ患者5人）における酪酸ナトリウムの忍容性と副作用を評価するための小規模な予備非盲検試験と、その後の大規模な二重盲検試験で構成されています。認知機能と症状に対する酪酸ナトリウムの影響、初期症状の急性増悪ではなく、継続的な認知障害を示すSZ患者. 二次的な目的は、SZ の症状と機能の改善に対するその効果、およびエピジェネティックおよび炎症に関連する生化学的変化に対する薬物の臨床効果の関係を評価することです。 二重盲検段階では、米国 2 か所、中国 1 か所の 3 つの施設での研究を計画していますが、研究の初期段階ではネイサン クライン研究所 (NKI) の米国の施設のみがアクティブになります。

これらの質問の重要性、いくつかの以前の介入治療アプローチ、および特に認知機能を改善するための HDAC 阻害剤と酪酸ナトリウムの可能性について簡単に概説します。

前駆期から慢性の SZ まで、SZ の過程で認識できる持続的な認知障害は、他の症状ドメインと比較して、SZ の機能的、職業的、および社会的回復を妨げる最も重要な根本的な機能障害である可能性があります。 抗精神病薬がSZの陽性症状を軽減または解消した後も持続するこれらの認知障害に対する効果的な治療法はありません. ニコチン作動薬のいくつかの探索的研究では、SZに関連する認知障害の改善が期待できることが示されましたが、ニコチン作動薬を使用したその後の大規模でより適切に制御された研究では、このタイプの薬理学的介入に顕著なプラスの効果は示されていませんが、最近の研究では有望です.

SZおよび関連疾患の根底にある病理学に関与するDNAメチル化およびヒストンアセチル化に関与するエピジェネティックなメカニズムへの関心が高まっています。 SZ の根底にある病態生理学の一部として、炎症プロセスの活性化にも関心があり、炎症マーカーへの影響は、ヒストンのアセチル化と DNA メチル化のエピジェネティックなメカニズムによって部分的に媒介される可能性があることを示す研究があります。 HDAC 阻害薬 (HDACi) には、認知機能を向上させる特性があり、SZ やアルツハイマー病などの認知障害が顕著な精神障害の潜在的な治療法であるという証拠が増えています。 Graff と Tsai は、記憶の定着または短期記憶から長期記憶への変換を促進し、記憶の保持または定着を高めるプロセスにおいて、それらが特に重要である可能性があることを示唆しています。 記憶の定着は、逆行性記憶喪失（記憶喪失イベントの直前に発生したイベントで最も深刻な記憶喪失の重症度）の時間的勾配、および保持間隔後の以前に学習した情報の遅延想起の改善によって示されます。 SZ では、記憶の統合における特定の障害が実証されています。 遅延想起のパフォーマンスは、統合の指標として使用できます。 たとえば、Goff らは、修正されたウェクスラー記憶尺度 (WMS-R) の論理記憶テスト (LMT) を使用して、d-サイクロセリンが即時ではなく遅延したテーマの想起に有益な効果があるという証拠を発見しました。

酪酸ナトリウムは、食品に含まれる化学化合物であり、強力な HDAC 阻害剤 (主にクラス I HDAC) であり、抗炎症および神経保護特性を有する健康食品サプリメント (栄養補助食品) として販売されています)。 以前の研究では、いくつかの精神障害における認知障害の治療としての可能性があり、うつ病やヒトの炎症性疾患に潜在的な改善効果がある可能性があることが示唆されています. 動物モデルを用いた研究では、アルツハイマー病のマウスモデルにおける酪酸ナトリウムとフェニル酪酸が、恐怖と空間記憶の救済、文脈記憶、空間記憶と物体認識の強化、記憶の改善など、認知を改善する可能性があることが示されています。 酪酸ナトリウムはまた、母親の剥奪と慢性ストレスのモデルで抑うつ様行動を減少させました. 酪酸同族体を用いた 1 つの人間の研究では、尿素サイクル高アンモニア障害の治療において、作業記憶のテストの改善を含む認知結果が改善されました。 酪酸ナトリウムは、炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎) の臨床試験でも使用されており、臨床状態にプラスの効果があり、炎症の指標も改善されています。 クローン病の研究では、免疫成分であるインターロイキン-1 ベータ (IL-1 β) も大幅に減少させました。 ヒトの栄養補助食品として広く使用および販売されており、優れた安全性プロファイルを備えています。 また、脂肪誘発性インスリン抵抗性の動物モデルと、脂質誘発性インスリン抵抗性を防止する実験的ヒト研究の両方で実証されているように、インスリン抵抗性と脂質代謝異常を軽減します。 この効果は、肥満の SZ で頻繁に報告される代謝異常に対する有益な効果として関連している可能性があります。 酪酸ナトリウムは、血液脳関門を通過する親油性化合物です。 これは、酪酸ナトリウムが血液脳関門を通過することを示す以前の研究およびレビューで報告されています)。 たとえば、マウスモデルでは、酪酸ナトリウムの経口投与により、脳と末梢の両方でヒストンのアセチル化が増加しました。 これは、提案された薬理学的研究について報告することをスタンレー認可機関が要求する基準を満たしています。

上記の背景は、SZ における認知増強剤としての酪酸ナトリウムの試験の理論的根拠を提供します。

二重盲検の具体的な目的は、次の仮説を検証することです。

主な目的:

1. 酪酸ナトリウムによる治療は、統合失調症バッテリーの認知を改善するための測定および治療研究 (MATRICS [MCCB]) の複合およびドメインスコアによって測定されるように、SZ の認知を改善します。 主な結果の尺度は、MCCB 複合スコアになります。

   副次的な目的:

2. 酪酸ナトリウムによる治療は、遅延想起性能によって測定されるように、記憶の統合を改善します。
3. SZ における酪酸ナトリウムによって誘発される認知機能の改善は、カリフォルニア大学サンディエゴ校 (USCD) Performance-Based Skills Assessment Battery (UPSA) によって評価されるように、現実世界の機能的タスクのパフォーマンスの測定値の改善と相関します。

また、認知の改善が末梢血細胞の HDAC 活性の変化と血液中の炎症マーカー (CRP、IL-1 β) の変化に関連しているかどうかを調査し、PANSS スケールで測定した精神病理学の改善があるかどうかを評価します。 .

この研究は、統合失調症患者における酪酸ナトリウムの安全性と忍容性に関する非盲検研究と、1 日あたり 6.57 gms の酪酸ナトリウムの補助的な効果に関する無作為化プラセボ対照実験研究の 2 段階で実施されます。