Butirato de sódio para melhorar a função cognitiva na esquizofrenia

O objetivo desta concessão é avaliar a eficácia do butirato de sódio como um novo tratamento para déficits cognitivos na esquizofrenia (SZ). O butirato de sódio é um ácido graxo de cadeia curta e se liga ao sítio de zinco das histonas desacetilases (HDAC). A inibição de HDAC resulta em hiperacetilação de histonas.

A proposta consiste em um pequeno estudo preliminar aberto para avaliar a tolerabilidade e os efeitos colaterais do butirato de sódio em pacientes esquizofrênicos recebendo tratamento antipsicótico (em 5 pacientes com SZ tratados com butirato de sódio por 8 semanas), seguido de um estudo duplo-cego maior da efeitos do butirato de sódio na função e sintomas cognitivos, em pacientes com SZ que não estão em uma exacerbação aguda dos sintomas primários e apresentam déficits cognitivos contínuos. Os objetivos secundários serão avaliar seus efeitos na melhora dos sintomas e funcionamento na SZ, e a relação dos efeitos clínicos da droga com alterações bioquímicas epigenéticas e relacionadas à inflamação. Na fase duplo-cega, planejamos um estudo em 3 locais: 2 EUA, 1 China, mas apenas o local dos EUA no Nathan Kline Institute (NKI) estará ativo na fase inicial do estudo.

Forneceremos uma breve visão geral da importância dessas questões, algumas abordagens de tratamento intervencionista anteriores e o potencial dos inibidores de HDAC e do butirato de sódio em particular para melhorar a função cognitiva.

Os déficits cognitivos persistentes que podem ser apreciados ao longo do curso da SZ, de prodrômica a SZ crônica, podem ser a disfunção subjacente mais importante na prevenção da recuperação funcional, ocupacional e social na SZ em comparação com outros domínios de sintomas. Não há tratamento eficaz para esses déficits cognitivos que persistem após a medicação antipsicótica ter reduzido ou resolvido os sintomas positivos da SZ. Embora alguns estudos exploratórios de drogas agonistas nicotínicas tenham se mostrado promissores para a melhora dos déficits cognitivos associados à esquizofrenia, estudos posteriores maiores e melhor controlados com drogas agonistas nicotínicas não mostraram efeitos marcadamente positivos para esse tipo de intervenção farmacológica, embora um estudo recente seja promissor.

Há um interesse crescente nos mecanismos epigenéticos envolvendo a metilação do DNA e acetilação das histonas envolvidas na patologia subjacente à SZ e distúrbios relacionados). Há também interesse na ativação do processo inflamatório como parte da fisiopatologia subjacente da SZ, e há pesquisas mostrando que os efeitos nos marcadores inflamatórios podem ser parcialmente mediados por mecanismos epigenéticos de acetilação de histonas e metilação do DNA. Há evidências crescentes de que os medicamentos inibidores de HDAC (HDACi) têm propriedades de intensificadores cognitivos e tratamentos potenciais para distúrbios psiquiátricos em que os déficits cognitivos são proeminentes, como SZ e doença de Alzheimer. Graff e Tsai sugerem que eles podem ser particularmente importantes no processo de promover a consolidação da memória ou a conversão da memória de curto prazo em memória de longo prazo e aumentar a retenção ou consolidação da memória. A consolidação da memória é demonstrada pelo gradiente temporal da amnésia retrógrada (gravidade da amnésia mais grave para eventos que ocorreram pouco antes do evento amnésico), bem como melhorias na recordação atrasada de informações previamente aprendidas após um intervalo de retenção. Um déficit específico na consolidação da memória foi demonstrado na SZ. O desempenho de recuperação atrasada pode ser usado como um índice de consolidação. Por exemplo, Goff et al encontraram evidências de um efeito benéfico da d-cicloserina na recordação temática atrasada, mas não imediata, usando o Teste de Memória Lógica (LMT) da Escala de Memória Wechsler Revisada (WMS-R).

O butirato de sódio é um composto químico encontrado em alimentos e vendido como suplemento alimentar saudável (um nutracêutico) que é um forte inibidor de HDAC (predominantemente classe I HDAC) e possui propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras). Estudos anteriores sugerem que pode ter potencial como tratamento para déficits cognitivos em vários transtornos psiquiátricos e ter efeitos potenciais de melhoria na depressão e em doenças inflamatórias humanas. Pesquisas com modelos animais mostram que o butirato de sódio e o fenilbutirato têm potencial para melhorar a cognição, incluindo resgate do medo e memórias espaciais e aprimoramento da memória contextual, memória espacial e reconhecimento de objetos e memória aprimorada em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer. O butirato de sódio também diminuiu os comportamentos do tipo depressivo em modelos de privação materna e estresse crônico. Um estudo humano com um congênere butirato melhorou o resultado cognitivo, incluindo melhorias em um teste de memória de trabalho, no tratamento de um distúrbio de hiperamônia do ciclo da ureia. O butirato de sódio também tem sido usado em ensaios clínicos de doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn, colite ulcerativa) com efeitos positivos no estado clínico e também com melhora nos indicadores de inflamação. No estudo da doença de Crohn também diminuiu significativamente um componente imunológico interleucina-1 beta (IL-1 β). Tem sido amplamente utilizado e vendido como suplemento alimentar saudável nutracêutico em humanos e tem um bom perfil de segurança. Também reduz a resistência à insulina e as anormalidades metabólicas lipídicas, conforme documentado em um modelo animal de resistência à insulina induzida por gordura e em um estudo experimental em humanos prevenindo a resistência à insulina induzida por lipídios. Este efeito pode ser relevante como um efeito benéfico para anormalidades metabólicas que são freqüentemente relatadas em obesos SZ. O butirato de sódio é um composto lipofílico que atravessa a barreira hematoencefálica. Isso é relatado em estudos e revisões anteriores afirmando que o butirato de sódio atravessa a barreira hematoencefálica). Por exemplo, em um modelo de camundongo, o butirato de sódio oral aumentou a acetilação de histonas tanto no cérebro quanto na periferia. Isso atende a um critério que a organização financiadora de Stanley solicita que seja relatado para estudos farmacológicos propostos.

O histórico acima fornece uma justificativa para um teste de butirato de sódio como um intensificador cognitivo na SZ.

Os objetivos específicos do duplo-cego serão testar as seguintes hipóteses.

Objetivo primário:

1. O tratamento com butirato de sódio melhorará a cognição na SZ conforme medido pelos escores compostos e de domínio da bateria Medida e Pesquisa de Tratamento para Melhorar a Cognição na Esquizofrenia (MATRICS [MCCB]). A medida de resultado primário será a pontuação composta MCCB.

   Objetivos Secundários:

2. O tratamento com butirato de sódio melhorará a consolidação da memória medida pelo desempenho de recordação atrasada.
3. A melhora na função cognitiva induzida por butirato de sódio em SZ será correlacionada com a melhora em uma medida de desempenho em tarefas funcionais do mundo real, conforme avaliado pela Bateria de Avaliação de Habilidades Baseadas em Desempenho (UPSA) da Universidade da Califórnia em San Diego (USCD).

Também exploraremos se a melhora na cognição está relacionada à mudança na atividade de HDAC nas células sanguíneas periféricas e mudanças nos marcadores inflamatórios no sangue (PCR, IL-1 β ), e avaliaremos se há alguma melhora na psicopatologia medida pela escala PANSS .

O estudo será conduzido em duas fases, um estudo aberto da segurança e tolerabilidade do butirato de sódio em pacientes com esquizofrenia, seguido por um estudo experimental randomizado controlado por placebo dos efeitos de 6,57 gramas adjuvantes de butirato de sódio por dia durante 12 semanas