Nátrium-butirát a kognitív funkciók javítására skizofrénia esetén

A pályázat célja, hogy értékelje a nátrium-butirát hatékonyságát a skizofrénia (SZ) kognitív hiányosságainak kezelésében. A nátrium-butirát egy rövid szénláncú zsírsav, és a hiszton-dezacetilázok (HDAC) cink helyéhez kötődik. A HDAC gátlása hiszton hiperacetilációt eredményez.

A javaslat egy kis előzetes, nyílt vizsgálatból áll a nátrium-butirát tolerálhatóságának és mellékhatásainak felmérésére antipszichotikus kezelésben részesülő skizofrén betegeknél (5 SZ-ben szenvedő, 8 hétig nátrium-butiráttal kezelt betegben), majd egy nagyobb, kettős vak vizsgálatot. a nátrium-butirát hatása a kognitív funkciókra és tünetekre olyan SZ-betegeknél, akiknél az elsődleges tünetek nem akut exacerbációban szenvednek, és folyamatos kognitív hiányt mutatnak. Másodlagos célja a SZ tüneteinek és működésének javítására gyakorolt ​​hatásának, valamint a gyógyszer klinikai hatásainak epigenetikai és gyulladásos biokémiai változásokkal való kapcsolatának értékelése. A kettős vak fázisban 3 helyszínen tervezünk vizsgálatot: 2 USA-ban, 1 Kínában, de csak a Nathan Kline Institute (NKI) egyesült államokbeli telephelye lesz aktív a vizsgálat kezdeti szakaszában.

Rövid áttekintést adunk ezeknek a kérdéseknek a fontosságáról, néhány korábbi intervenciós kezelési megközelítésről, valamint a HDAC-gátlók és különösen a nátrium-butirát potenciáljáról a kognitív funkciók javításában.

A tartós kognitív hiányosságok, amelyek az SZ lefolyása során, a prodromálistól a krónikus SZ-ig, a legfontosabb háttérzavarok lehetnek a funkcionális, foglalkozási és szociális felépülés megelőzésében SZ-ben, összehasonlítva más tünettartományokkal. Nincs hatékony kezelés ezekre a kognitív hiányosságokra, amelyek azután is fennmaradnak, hogy az antipszichotikus gyógyszeres kezelés csökkentette vagy megszüntette az SZ pozitív tüneteit. Bár a nikotinagonista gyógyszerek néhány feltáró vizsgálata ígéretet mutatott az SZ-hez kapcsolódó kognitív hiányosságok javulására, a nikotinagonista gyógyszerekkel végzett későbbi nagyobb és jobban kontrollált vizsgálatok nem mutattak ki kifejezetten pozitív hatást az ilyen típusú farmakológiai beavatkozásokra, bár egy újabb tanulmány ígéretes.

Egyre nagyobb az érdeklődés a DNS-metilációt és a hiszton-acetilációt magában foglaló epigenetikai mechanizmusok iránt, amelyek szerepet játszanak az SZ és a kapcsolódó rendellenességek hátterében. Érdeklődés mutatkozik a gyulladásos folyamatok aktiválása iránt is, mint az SZ mögöttes patofiziológiájának része, és vannak kutatások, amelyek azt mutatják, hogy a gyulladásos markerekre gyakorolt ​​hatások részben a hiszton-acetiláció és a DNS-metiláció epigenetikai mechanizmusain keresztül közvetíthetők. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a HDAC-gátló gyógyszerek (HDACi) kognitív képességeket fokozó tulajdonságokkal rendelkeznek, és potenciálisan kezelik azokat a pszichiátriai rendellenességeket, ahol a kognitív hiányosságok kiemelkedőek, mint például az SZ és az Alzheimer-kór. Graff és Tsai azt sugallják, hogy különösen fontosak lehetnek az emlékezet megszilárdításának vagy a rövid távú emlékezet hosszabb távú emlékezetté alakításának elősegítésében, valamint a memória megtartásának vagy konszolidációjának növelésében. Az emlékezet konszolidációját mutatja a retrográd amnézia időbeli gradiense (az amnézia súlyossága a legsúlyosabb azoknál az eseményeknél, amelyek röviddel az amnéziás esemény előtt történtek), valamint a korábban tanult információk késleltetett visszahívásának javulása egy megőrzési intervallum után. Az SZ-ben specifikus memóriakonszolidációs hiányt mutattak ki. A késleltetett visszahívási teljesítmény a konszolidáció indexeként használható. Például Goff és munkatársai bizonyítékot találtak a d-cikloszerin jótékony hatására a késleltetett, de nem azonnali tematikus felidézésre a Revised Wechsler Memory Scale (WMS-R) logikai memóriatesztje (LMT) segítségével.

A nátrium-butirát egy élelmiszerekben előforduló kémiai vegyület, amelyet egészséges táplálék-kiegészítőként (tápanyagként) árulnak, amely erős HDAC-inhibitor (elsősorban I. osztályú HDAC), valamint gyulladásgátló és idegvédő tulajdonságokkal rendelkezik. Korábbi tanulmányok azt sugallják, hogy számos pszichiátriai rendellenesség kognitív hiányosságainak kezelésére alkalmas, és potenciálisan javítja a depressziót és az emberi gyulladásos betegségeket. Az állatmodellekkel végzett kutatások azt mutatják, hogy a nátrium-butirát és a fenil-butirát potenciálisan javíthatja a megismerést, beleértve a félelem és a térbeli emlékek megmentését, valamint a kontextuális memória, a térbeli memória és a tárgyfelismerés, valamint a memória javítását az Alzheimer-kór egérmodelljében. A nátrium-butirát szintén csökkentette a depresszióhoz hasonló viselkedést az anyai depriváció és a krónikus stressz modelljeiben. Egy butirát rokon vegyülettel végzett humán vizsgálat javította a kognitív eredményeket, beleértve a munkamemória tesztjének javulását a karbamidciklusos hiperammónia rendellenesség kezelésében. A nátrium-butirátot a gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás) klinikai vizsgálataiban is alkalmazták, pozitív hatást gyakorolva a klinikai állapotra és a gyulladás indikátoraira is. A Crohn-betegség vizsgálatában szignifikánsan csökkentette az interleukin-1 béta (IL-1 β) immunológiai komponensét is. Egészségügyi táplálékkiegészítőként széles körben használták és értékesítették emberekben, és jó biztonsági profillal rendelkezik. Csökkenti az inzulinrezisztenciát és a lipid metabolikus rendellenességeket is, amint azt mind a zsírok által kiváltott inzulinrezisztencia állatmodelljei, mind a lipidek által kiváltott inzulinrezisztenciát megakadályozó kísérleti humán vizsgálatok dokumentálják. Ez a hatás előnyös lehet az elhízott SZ-ben gyakran előforduló anyagcsere-rendellenességekben. A nátrium-butirát lipofil vegyület, amely átjut a vér-agy gáton. Erről korábbi tanulmányok és áttekintések számoltak be, amelyek szerint a nátrium-butirát átjut a vér-agy gáton). Például egy egérmodellben az orális nátrium-butirát növelte a hiszton acetilációt mind az agyban, mind a periférián. Ez teljesíti a Stanley támogatást nyújtó szervezet által a javasolt farmakológiai vizsgálatokra vonatkozó jelentéstételi kérelmeket.

A fenti háttér indoklást ad a nátrium-butirát kognitív fokozóként való kipróbálásához SZ-ben.

A kettős vak konkrét célja a következő hipotézisek tesztelése lesz.

Elsődleges cél:

1. A nátrium-butiráttal végzett kezelés javítja a kogníciót SZ-ben, a Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Skizophrenia Battery (MATRICS [MCCB]) összetett és tartományi pontszámai alapján. Az elsődleges eredménymérő az MCCB összetett pontszáma lesz.

   Másodlagos célok:

2. A nátrium-butiráttal végzett kezelés javítja a memória konszolidációját a késleltetett visszahívási teljesítmény alapján.
3. A nátrium-butirát által kiváltott kognitív funkciók javulása SZ-ben összefüggésben lesz a valós világbeli funkcionális feladatok teljesítményének javulásával, amint azt a Kaliforniai Egyetem San Diego-i (USCD) Performance-Based Skills Assessment Battery (UPSA) értékelte.

Azt is megvizsgáljuk, hogy a kogníció javulása összefüggésben áll-e a HDAC-aktivitás változásával a perifériás vérsejtekben és a vérben a gyulladást előidézőkben (CRP, IL-1 β ), és felmérjük, hogy a PANSS skálán mérve van-e javulás a pszichopatológiában. .

A vizsgálat két fázisban zajlik majd: egy nyílt elrendezésű vizsgálat a nátrium-butirát biztonságosságáról és tolerálhatóságáról skizofrén betegeknél, majd egy randomizált, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat a kiegészítő 6,57 g nátrium-butirát napi hatásáról 12 héten keresztül.