丁酸钠改善精神分裂症认知功能

这笔拨款的目的是评估丁酸钠作为一种治疗精神分裂症 (SZ) 认知缺陷的新型疗法的疗效。 丁酸钠是一种短链脂肪酸，与组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的锌位点结合。 HDAC 的抑制导致组蛋白高度乙酰化。

该提案包括一项小型初步开放标签研究，以评估丁酸钠对接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的耐受性和副作用（5 名 SZ 患者接受丁酸钠治疗 8 周），然后是一项更大规模的双盲研究丁酸钠对认知功能和症状的影响，在主要症状没有急性加重并表现出持续认知缺陷的 SZ 患者中。 次要目标是评估其对改善 SZ 症状和功能的影响，以及药物临床效果与表观遗传和炎症相关生化变化的关系。 在双盲阶段，我们计划在 3 个地点进行研究：2 个美国，1 个中国，但只有内森克莱恩研究所 (NKI) 的美国地点将在研究的初始阶段活跃。

我们将简要概述这些问题的重要性、一些先前的介入治疗方法，以及 HDAC 抑制剂和丁酸钠在改善认知功能方面的潜力。

与其他症状领域相比，从前驱症状到慢性 SZ，在 SZ 的整个过程中都可以意识到持续存在的认知缺陷，这可能是阻止 SZ 功能、职业和社会恢复的最重要的潜在功能障碍。 对于这些在抗精神病药物减少或解决 SZ 的阳性症状后仍然存在的认知缺陷，没有有效的治疗方法。 尽管一些对烟碱激动剂药物的探索性研究表明有望改善与 SZ 相关的认知缺陷，但后来对烟碱激动剂药物进行的更大规模和更好控制的研究并未显示这种药物干预的显着积极效果，尽管最近的一项研究很有希望。

人们越来越关注涉及 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化的表观遗传机制，这些机制涉及 SZ 和相关疾病的病理学）。 作为 SZ 潜在病理生理学的一部分，炎症过程的激活也引起了人们的兴趣，并且有研究表明，对炎症标志物的影响可能是通过组蛋白乙酰化和 DNA 甲基化的表观遗传机制部分介导的。 越来越多的证据表明，HDAC 抑制剂药物 (HDACi) 具有认知增强剂的特性，并且有可能治疗认知缺陷突出的精神疾病，例如 SZ 和阿尔茨海默病。 Graff 和 Tsai 认为它们在促进记忆巩固或短期记忆向长期记忆的转换以及增加记忆保留或巩固的过程中可能特别重要。 记忆巩固表现为逆行性遗忘症的时间梯度（遗忘症的严重程度对于在遗忘事件前不久发生的事件最为严重），以及在保留间隔后延迟回忆先前学习的信息的改善。 SZ 已经证明了记忆巩固的特定缺陷。 延迟召回性能可用作巩固的指标。 例如，Goff 等人使用修订韦氏记忆量表 (WMS-R) 中的逻辑记忆测试 (LMT) 发现了 d-环丝氨酸对延迟但不是立即的主题回忆有有益影响的证据。

丁酸钠是一种在食品中发现的化合物，作为保健食品补充剂（营养保健品）出售，它是一种强 HDAC 抑制剂（主要是 I 类 HDAC），具有抗炎和神经保护特性。 先前的研究表明，它可能具有治疗多种精神疾病认知缺陷的潜力，并且对抑郁症和人类炎症性疾病具有潜在的改善作用。 动物模型研究表明，丁酸钠和丁酸苯酯具有改善认知的潜力，包括拯救恐惧和空间记忆，增强情境记忆、空间记忆和物体识别，以及改善阿尔茨海默病小鼠模型的记忆。 丁酸钠还减少了母亲剥夺和慢性压力模型中的抑郁样行为。 一项针对丁酸盐同类物的人体研究改善了认知结果，包括改善工作记忆测试，治疗尿素循环高氨症。 丁酸钠还被用于炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）的临床试验，对临床状态有积极作用，并能改善炎症指标。 在克罗恩病研究中，它还显着降低了免疫成分白细胞介素 1 β (IL-1 β)。 它已作为人体保健食品补充剂广泛使用和销售，具有良好的安全性。 它还可以减少胰岛素抵抗和脂质代谢异常，这在脂肪诱导的胰岛素抵抗动物模型和预防脂质诱导的胰岛素抵抗的人体实验研究中均有记载。 这种作用可能与肥胖 SZ 中经常报告的代谢异常的有益作用有关。 丁酸钠是一种可通过血脑屏障的亲脂性化合物。 这在之前的研究和评论中有报道，指出丁酸钠可以穿过血脑屏障）。 例如，在小鼠模型中，口服丁酸钠会增加大脑和外周的组蛋白乙酰化。 这符合斯坦利资助组织要求报告拟议药理学研究的标准。

上述背景为在 SZ 试验丁酸钠作为认知增强剂提供了基本原理。

双盲的具体目的是检验以下假设。

主要目标：

1. 根据改善精神分裂症认知的测量和治疗研究 (MATRICS [MCCB]) 的综合评分和领域评分，用丁酸钠治疗将改善 SZ 的认知。 主要结果指标将是 MCCB 综合评分。

   次要目标：

2. 丁酸钠治疗将改善记忆巩固，这是通过延迟回忆表现来衡量的。
3. 由加州大学圣地亚哥分校 (USCD) 基于绩效的技能评估组合 (UPSA) 评估，SZ 中丁酸钠诱导的认知功能改善将与现实世界功能性任务绩效衡量指标的改善相关联。

我们还将探讨认知能力的改善是否与外周血细胞中 HDAC 活性的变化和血液中炎症因子（CRP、IL-1 β）的变化有关，并评估是否有 PANSS 量表测量的精神病理学改善.

该研究将分两个阶段进行，一项是关于丁酸钠在精神分裂症患者中的安全性和耐受性的开放标签研究，然后是一项随机安慰剂对照实验研究，该研究是关于每天辅助使用 6.57 克丁酸钠的效果，持续 12 周