Butyrát sodný pro zlepšení kognitivních funkcí u schizofrenie

Účelem tohoto grantu je zhodnotit účinnost butyrátu sodného jako nové léčby kognitivních deficitů u schizofrenie (SZ). Butyrát sodný je mastná kyselina s krátkým řetězcem a váže se na zinkové místo histondeacetyláz (HDAC). Inhibice HDAC vede k hyperacetylaci histonů.

Návrh sestává z malé předběžné otevřené studie k posouzení snášenlivosti a vedlejších účinků butyrátu sodného u schizofrenních pacientů léčených antipsychotickou léčbou (u 5 pacientů se SZ léčených butyrátem sodným po dobu 8 týdnů), po níž následuje větší dvojitě zaslepená studie účinky butyrátu sodného na kognitivní funkce a symptomy u pacientů se SZ, kteří nejsou v akutní exacerbaci primárních symptomů a vykazují pokračující kognitivní deficity. Sekundárním cílem bude zhodnocení jeho účinků na zlepšení symptomů a fungování u SZ a vztah klinických účinků léku k epigenetickým a se zánětem souvisejícím biochemickým změnám. Ve dvojitě zaslepené fázi plánujeme studii na 3 místech: 2 USA, 1 Čína, ale v počáteční fázi studie bude aktivní pouze americká lokalita v Institutu Nathana Klinea (NKI).

Poskytneme stručný přehled důležitosti těchto otázek, některých předchozích intervenčních léčebných přístupů a potenciálu inhibitorů HDAC a butyrátu sodného zejména zlepšit kognitivní funkce.

Přetrvávající kognitivní deficity, které lze ocenit v průběhu SZ, od prodromálního až po chronický SZ, mohou být nejdůležitější základní dysfunkcí v prevenci funkčního, pracovního a sociálního zotavení u SZ ve srovnání s jinými symptomovými doménami. Neexistuje žádná účinná léčba těchto kognitivních deficitů, které přetrvávají poté, co antipsychotická léčba snížila nebo vyřešila pozitivní symptomy SZ. Ačkoli některé průzkumné studie léků s obsahem nikotinových agonistů ukázaly příslib pro zlepšení kognitivních deficitů spojených se SZ, pozdější větší a lépe kontrolované studie s léky s obsahem nikotinových agonistů neprokázaly výrazně pozitivní účinky pro tento typ farmakologické intervence, ačkoli jedna nedávná studie je slibná.

Roste zájem o epigenetické mechanismy zahrnující methylaci DNA a acetylaci histonů, které se podílejí na patologii, která je základem SZ a souvisejících poruch). Existuje také zájem o aktivaci zánětlivého procesu jako součásti základní patofyziologie SZ a existují výzkumy, které ukazují, že účinky na zánětlivé markery mohou být částečně zprostředkovány epigenetickými mechanismy acetylace histonů a metylace DNA. Existuje stále více důkazů, že léky inhibitory HDAC (HDACi) mají vlastnosti jako kognitivní zesilovače a potenciální léčba psychiatrických poruch, kde jsou kognitivní deficity prominentní, jako je SZ a Alzheimerova choroba. Graff a Tsai naznačují, že mohou být zvláště důležité v procesu podpory konsolidace paměti nebo přeměny krátkodobé paměti na dlouhodobou a zvýšení retence nebo konsolidace paměti. Konsolidace paměti je demonstrována časovým gradientem retrográdní amnézie (závažnost amnézie nejzávažnější pro události, které nastaly krátce před amnesickou událostí), stejně jako zlepšení zpožděného vybavování dříve naučených informací po retenčním intervalu. U SZ byl prokázán specifický deficit v konsolidaci paměti . Výkonnost zpožděného stažení může být použita jako index konsolidace. Například Goff et al nalezli důkazy o příznivém účinku d-cykloserinu na opožděné, ale nikoli okamžité tématické vyvolání pomocí testu logické paměti (LMT) z revidované Wechslerovy škály paměti (WMS-R).

Butyrát sodný je chemická sloučenina, která se nachází v potravinách a prodává se jako doplněk zdravé výživy (nutraceutikum), která je silným inhibitorem HDAC (převážně HDAC třídy I) a má protizánětlivé a neuroprotektivní vlastnosti. Předchozí studie naznačují, že může mít potenciál jako léčba kognitivních deficitů u několika psychiatrických poruch a má potenciální zmírňující účinky na depresi a na lidská zánětlivá onemocnění. Výzkum na zvířecích modelech ukazuje, že butyrát sodný a fenylbutyrát mají potenciál zlepšit kognici, včetně záchrany strachu a prostorových vzpomínek a zlepšení kontextové paměti, prostorové paměti a rozpoznávání objektů a zlepšení paměti na myším modelu Alzheimerovy choroby. Butyrát sodný také snížil depresivní chování v modelech mateřské deprivace a chronického stresu. Jedna studie na lidech s kongenerem butyrátu zlepšila kognitivní výsledky, včetně zlepšení v testu pracovní paměti, při léčbě poruchy cyklu močoviny s hyperamonií. Butyrát sodný byl také použit v klinických studiích zánětlivých onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) s pozitivními účinky na klinický stav a také se zlepšením ukazatelů zánětu. Ve studii Crohnovy choroby také významně snížil imunologickou složku interleukin-1 beta (IL-1 β). Byl široce používán a prodáván jako nutraceutický doplněk zdravé výživy u lidí a má dobrý bezpečnostní profil. Snižuje také inzulínovou rezistenci a metabolické abnormality lipidů, jak je dokumentováno na zvířecím modelu inzulinové rezistence vyvolané tukem a v experimentální studii na lidech bránící inzulínové rezistenci indukované lipidy. Tento účinek může být relevantní jako příznivý účinek u metabolických abnormalit, které jsou často hlášeny u obézních SZ. Butyrát sodný je lipofilní sloučenina, která prochází hematoencefalickou bariérou. To je uvedeno v předchozích studiích a recenzích, které uvádějí, že butyrát sodný prochází hematoencefalickou bariérou). Například v myším modelu orální butyrát sodný zvýšil acetylaci histonů jak v mozku, tak na periferii. Tím je splněno kritérium, které grantová organizace Stanley požaduje, aby byly hlášeny u navrhovaných farmakologických studií.

Výše uvedené pozadí poskytuje zdůvodnění pro zkoušku butyrátu sodného jako kognitivního zesilovače u SZ.

Konkrétním cílem dvojitě zaslepeného bude testování následujících hypotéz.

Primární cíl:

1. Léčba butyrátem sodným zlepší kognici u SZ, jak bylo měřeno složenými a doménovými skóre baterie měření a léčby pro zlepšení kognice u schizofrenie (MATRICS [MCCB]). Primárním měřítkem výsledku bude složené skóre MCCB.

   Sekundární cíle:

2. Léčba butyrátem sodným zlepší konsolidaci paměti měřenou výkonem opožděného vybavování.
3. Zlepšení kognitivních funkcí vyvolané butyrátem sodným u SZ bude korelovat se zlepšením míry výkonu při funkčních úkolech reálného světa, jak bylo hodnoceno baterií pro hodnocení dovedností založených na výkonu (UPSA) University of California San Diego (USCD).

Budeme také zkoumat, zda zlepšení kognice souvisí se změnou aktivity HDAC v periferních krevních buňkách a změnami v zánětlivých faktorech v krvi (CRP, IL-1 β ), a posoudíme, zda došlo k nějakému zlepšení v psychopatologii měřené stupnicí PANSS. .

Studie bude provedena ve dvou fázích, jako otevřená studie bezpečnosti a snášenlivosti butyrátu sodného u pacientů se schizofrenií, po níž bude následovat randomizovaná placebem kontrolovaná experimentální studie účinků doplňkové dávky 6,57 g butyrátu sodného denně po dobu 12 týdnů.