Butirrato di sodio per migliorare la funzione cognitiva nella schizofrenia

Lo scopo di questa sovvenzione è valutare l'efficacia del butirrato di sodio come nuovo trattamento per i deficit cognitivi nella schizofrenia (SZ). Il butirrato di sodio è un acido grasso a catena corta e si lega al sito di zinco delle istone deacetilasi (HDAC). L'inibizione dell'HDAC provoca l'iperacetilazione dell'istone.

La proposta consiste in un piccolo studio preliminare in aperto per valutare la tollerabilità e gli effetti collaterali del butirrato di sodio in pazienti schizofrenici sottoposti a trattamento antipsicotico (in 5 pazienti con SZ trattati con butirrato di sodio per 8 settimane), seguito da un più ampio studio in doppio cieco del effetti del butirrato di sodio sulla funzione cognitiva e sui sintomi, nei pazienti SZ che non sono in una esacerbazione acuta dei sintomi primari e mostrano deficit cognitivi continui. Obiettivi secondari saranno valutare i suoi effetti sul miglioramento dei sintomi e sul funzionamento nella SZ, e la relazione degli effetti clinici del farmaco con i cambiamenti biochimici epigenetici e legati all'infiammazione. Nella fase in doppio cieco pianifichiamo uno studio in 3 siti: 2 Stati Uniti, 1 Cina, ma solo il sito statunitense presso il Nathan Kline Institute (NKI) sarà attivo nella fase iniziale dello studio.

Forniremo una breve panoramica dell'importanza di queste domande, alcuni precedenti approcci terapeutici interventistici e il potenziale degli inibitori dell'HDAC e del butirrato di sodio in particolare per migliorare la funzione cognitiva.

I deficit cognitivi persistenti che possono essere apprezzati nel corso della SZ, dalla SZ prodromica a quella cronica, possono essere la disfunzione sottostante più importante nella prevenzione del recupero funzionale, lavorativo e sociale nella SZ rispetto ad altri domini dei sintomi. Non esiste un trattamento efficace per questi deficit cognitivi che persistono dopo che i farmaci antipsicotici hanno ridotto o risolto i sintomi positivi della SZ. Sebbene alcuni studi esplorativi sui farmaci agonisti nicotinici abbiano mostrato risultati promettenti per il miglioramento dei deficit cognitivi associati a SZ, studi successivi più ampi e meglio controllati con farmaci agonisti nicotinici non hanno mostrato effetti marcatamente positivi per questo tipo di intervento farmacologico, sebbene uno studio recente sia promettente.

C'è un crescente interesse per i meccanismi epigenetici che coinvolgono la metilazione del DNA e l'acetilazione dell'istone coinvolti nella patologia alla base della SZ e dei disturbi correlati). C'è anche interesse per l'attivazione del processo infiammatorio come parte della fisiopatologia sottostante della SZ, e ci sono ricerche che dimostrano che gli effetti sui marcatori infiammatori possono essere parzialmente mediati attraverso i meccanismi epigenetici dell'acetilazione dell'istone e della metilazione del DNA. Vi sono prove crescenti che i farmaci inibitori dell'HDAC (HDACi) hanno proprietà di potenziamento cognitivo e potenziali trattamenti per i disturbi psichiatrici in cui i deficit cognitivi sono importanti, come la SZ e il morbo di Alzheimer. Graff e Tsai suggeriscono che potrebbero essere particolarmente importanti nel processo di promozione del consolidamento della memoria o della conversione della memoria a breve termine in memoria a lungo termine e nell'aumento della ritenzione o del consolidamento della memoria. Il consolidamento della memoria è dimostrato dal gradiente temporale dell'amnesia retrograda (gravità dell'amnesia più grave per gli eventi che si sono verificati poco prima dell'evento amnesico), nonché dai miglioramenti nel richiamo ritardato delle informazioni apprese in precedenza dopo un intervallo di ritenzione. Un deficit specifico nel consolidamento della memoria è stato dimostrato in SZ. Le prestazioni di richiamo ritardato possono essere utilizzate come indice di consolidamento. Ad esempio, Goff et al hanno trovato prove di un effetto benefico della d-cicloserina sul richiamo tematico ritardato ma non immediato utilizzando il Logical Memory Test (LMT) dalla Revised Wechsler Memory Scale (WMS-R).

Il butirrato di sodio è un composto chimico presente negli alimenti e venduto come integratore alimentare salutare (un nutraceutico) che è un forte inibitore dell'HDAC (prevalentemente HDAC di classe I) e ha proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive). Precedenti studi suggeriscono che potrebbe avere un potenziale come trattamento per i deficit cognitivi in ​​diversi disturbi psichiatrici e avere potenziali effetti migliorativi sulla depressione e sulle malattie infiammatorie umane. La ricerca con modelli animali mostra che il butirrato di sodio e il fenilbutirrato hanno il potenziale per migliorare la cognizione, compreso il salvataggio della paura e dei ricordi spaziali e il potenziamento della memoria contestuale, della memoria spaziale e del riconoscimento degli oggetti e il miglioramento della memoria in un modello murino del morbo di Alzheimer. Il butirrato di sodio ha anche ridotto i comportamenti depressivi nei modelli di privazione materna e stress cronico. Uno studio sull'uomo con un congenere del butirrato ha migliorato il risultato cognitivo, compresi i miglioramenti in un test della memoria di lavoro, nel trattamento di un disturbo da iperammoniaca del ciclo dell'urea. Il butirrato di sodio è stato utilizzato anche in studi clinici su malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) con effetti positivi sullo stato clinico e anche con miglioramento degli indicatori di infiammazione. Nello studio sulla malattia di Crohn ha anche ridotto significativamente una componente immunologica interleuchina-1 beta (IL-1 β). È stato ampiamente utilizzato e venduto come integratore alimentare salutare nutraceutico negli esseri umani e ha un buon profilo di sicurezza. Riduce anche la resistenza all'insulina e le anomalie metaboliche dei lipidi, come documentato sia in un modello animale di insulino-resistenza indotta da grassi sia in uno studio sperimentale sull'uomo che previene la resistenza all'insulina indotta da lipidi. Questo effetto può essere rilevante come effetto benefico per le anomalie metaboliche che sono frequentemente riportate nella SZ obesa. Il butirrato di sodio è un composto lipofilo che attraversa la barriera emato-encefalica. Ciò è riportato in precedenti studi e revisioni che affermano che il butirrato di sodio attraversa la barriera ematoencefalica). Ad esempio, in un modello murino il butirrato di sodio orale ha aumentato l'acetilazione dell'istone sia nel cervello che nella periferia. Ciò soddisfa un criterio che l'organizzazione concedente Stanley richiede di segnalare per gli studi farmacologici proposti.

Lo sfondo di cui sopra fornisce una motivazione per una prova del butirrato di sodio come potenziatore cognitivo in SZ.

Lo scopo specifico del doppio cieco sarà quello di testare le seguenti ipotesi.

Obiettivo primario:

1. Il trattamento con butirrato di sodio migliorerà la cognizione nella SZ misurata dai punteggi compositi e di dominio della batteria Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS [MCCB]). La misura dell'esito primario sarà il punteggio composito MCCB.

   Obiettivi secondari:

2. Il trattamento con butirrato di sodio migliorerà il consolidamento della memoria come misurato dalle prestazioni di richiamo ritardato.
3. Il miglioramento della funzione cognitiva indotta dal butirrato di sodio in SZ sarà correlato con il miglioramento di una misura delle prestazioni su compiti funzionali del mondo reale come valutato dall'Università della California San Diego (USCD) Performance-Based Skills Assessment Battery (UPSA).

Esploreremo anche se il miglioramento della cognizione è correlato al cambiamento dell'attività dell'HDAC nelle cellule del sangue periferico e ai cambiamenti nei produttori di infiammazione nel sangue (CRP, IL-1β) e valuteremo se c'è qualche miglioramento nella psicopatologia misurata dalla scala PANSS .

Lo studio sarà condotto in due fasi, uno studio in aperto sulla sicurezza e tollerabilità del butirrato di sodio nei pazienti con schizofrenia seguito da uno studio sperimentale randomizzato controllato con placebo sugli effetti dell'aggiunta di 6,57 g di butirrato di sodio al giorno per 12 settimane