Бутират натрия для улучшения когнитивных функций при шизофрении

Целью этого гранта является оценка эффективности бутирата натрия в качестве нового лечения когнитивного дефицита при шизофрении (SZ). Бутират натрия представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту и связывается с цинковым участком гистондеацетилаз (HDAC). Ингибирование HDAC приводит к гиперацетилированию гистонов.

Предложение состоит из небольшого предварительного открытого исследования для оценки переносимости и побочных эффектов бутирата натрия у пациентов с шизофренией, получающих антипсихотическое лечение (у 5 пациентов с СЗ, получавших бутират натрия в течение 8 недель), за которым следует более крупное двойное слепое исследование влияние бутирата натрия на когнитивные функции и симптомы у пациентов с СЗ, у которых нет острого обострения первичных симптомов и которые демонстрируют продолжающийся когнитивный дефицит. Вторичные цели будут заключаться в оценке его влияния на улучшение симптомов и функционирования при СЗ, а также взаимосвязи клинических эффектов препарата с эпигенетическими и биохимическими изменениями, связанными с воспалением. На двойном слепом этапе мы планируем исследование в 3 центрах: 2 в США, 1 в Китае, но только американский центр в Институте Натана Клайна (NKI) будет активен на начальном этапе исследования.

Мы предоставим краткий обзор важности этих вопросов, некоторых предыдущих интервенционных подходов к лечению и потенциала ингибиторов HDAC и бутирата натрия, в частности, для улучшения когнитивной функции.

Стойкий когнитивный дефицит, который можно оценить на протяжении всего течения СЗ, от продромального до хронического СЗ, может быть наиболее важной основной дисфункцией, препятствующей функциональному, профессиональному и социальному восстановлению при СЗ по сравнению с другими областями симптомов. Не существует эффективного лечения этих когнитивных нарушений, которые сохраняются после того, как антипсихотические препараты уменьшили или разрешили положительные симптомы СЗ. Хотя некоторые предварительные исследования препаратов-агонистов никотина показали перспективность улучшения когнитивного дефицита, связанного с СЗ, более поздние более крупные и лучше контролируемые исследования препаратов-агонистов никотина не показали заметного положительного эффекта для этого типа фармакологического вмешательства, хотя одно недавнее исследование является многообещающим.

Растет интерес к эпигенетическим механизмам, связанным с метилированием ДНК и ацетилированием гистонов, вовлеченных в патологию, лежащую в основе СЗ и родственных расстройств). Существует также интерес к активации воспалительного процесса как части лежащей в основе патофизиологии СЗ, и есть исследования, показывающие, что влияние на маркеры воспаления может быть частично опосредовано через эпигенетические механизмы ацетилирования гистонов и метилирования ДНК. Появляется все больше свидетельств того, что препараты-ингибиторы HDAC (HDACi) обладают свойствами усилителей когнитивных функций и потенциальных средств лечения психических расстройств с выраженным когнитивным дефицитом, таких как SZ и болезнь Альцгеймера. Графф и Цай предполагают, что они могут быть особенно важны в процессе консолидации памяти или преобразования кратковременной памяти в долговременную, а также в увеличении сохранения или консолидации памяти. Консолидация памяти демонстрируется временным градиентом ретроградной амнезии (тяжесть амнезии наиболее тяжелая для событий, которые произошли незадолго до амнестического события), а также улучшениями в отсроченном воспроизведении ранее усвоенной информации после интервала удержания. Специфический дефицит консолидации памяти был продемонстрирован в SZ. Показатели отсроченного отзыва можно использовать в качестве показателя консолидации. Например, Гофф и др. обнаружили доказательства положительного влияния d-циклосерина на отсроченное, но не немедленное тематическое воспоминание, используя тест логической памяти (LMT) из пересмотренной шкалы памяти Векслера (WMS-R).

Бутират натрия — это химическое соединение, содержащееся в пищевых продуктах и ​​продаваемое в качестве добавки к здоровому питанию (нутрицевтика), которое является сильным ингибитором HDAC (преимущественно класса I HDAC) и обладает противовоспалительными и нейропротекторными свойствами). Предыдущие исследования предполагают, что он может иметь потенциал для лечения когнитивного дефицита при некоторых психических расстройствах, а также потенциально улучшать депрессию и воспалительные заболевания человека. Исследования на животных моделях показывают, что бутират натрия и фенилбутират обладают потенциалом для улучшения когнитивных функций, включая избавление от страха и пространственных воспоминаний, а также улучшение контекстуальной памяти, пространственной памяти и распознавания объектов, а также улучшение памяти в мышиной модели болезни Альцгеймера. Бутират натрия также уменьшал депрессивное поведение в моделях материнской депривации и хронического стресса. Одно исследование на людях с конгенером бутирата улучшило когнитивные результаты, включая улучшение теста рабочей памяти, при лечении гипераммиачного расстройства цикла мочевины. Бутират натрия также использовался в клинических испытаниях воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) с положительным влиянием на клиническое состояние, а также с улучшением показателей воспаления. В исследовании болезни Крона он также значительно снижал иммунологический компонент интерлейкин-1 бета (IL-1 β). Он широко использовался и продавался в качестве нутрицевтической добавки к здоровому питанию для людей и имеет хороший профиль безопасности. Он также снижает резистентность к инсулину и аномалии метаболизма липидов, что подтверждено как в животной модели резистентности к инсулину, вызванной жирами, так и в экспериментальном исследовании на людях, предотвращающем резистентность к инсулину, индуцированную липидами. Этот эффект может иметь значение как положительный эффект при метаболических нарушениях, о которых часто сообщают при ожирении СЗ. Бутират натрия представляет собой липофильное соединение, проникающее через гематоэнцефалический барьер. Об этом сообщалось в предыдущих исследованиях и обзорах, в которых говорилось, что бутират натрия проникает через гематоэнцефалический барьер). Например, в мышиной модели пероральный прием бутирата натрия увеличивал ацетилирование гистонов как в головном мозге, так и на периферии. Это соответствует критерию, который организация, предоставляющая гранты Стэнли, требует сообщать о предлагаемых фармакологических исследованиях.

Вышеупомянутый фон дает обоснование для испытания бутирата натрия в качестве усилителя когнитивных функций при СЗ.

Конкретными целями двойного слепого исследования будут проверка следующих гипотез.

Основная цель:

1. Лечение бутиратом натрия улучшит когнитивные функции при SZ, что измеряется по сводным и доменным баллам батареи «Измерение и лечение для улучшения когнитивных функций при шизофрении» (MATRICS [MCCB]). Первичным показателем результата будет совокупный балл MCCB.

   Второстепенные цели:

2. Лечение бутиратом натрия улучшит консолидацию памяти, что измеряется производительностью отложенного воспроизведения.
3. Улучшение когнитивной функции, вызванное бутиратом натрия в SZ, будет коррелировать с улучшением показателя производительности при выполнении функциональных задач в реальном мире по оценке Калифорнийского университета в Сан-Диего (USCD) Батарея оценки навыков на основе производительности (UPSA).

Мы также изучим, связано ли улучшение когнитивных функций с изменением активности HDAC в клетках периферической крови и изменениями воспалительных факторов в крови (CRP, IL-1 β), и оценим, есть ли какое-либо улучшение в психопатологических состояниях, измеряемое по шкале PANSS. .

Исследование будет проводиться в два этапа: открытое исследование безопасности и переносимости бутирата натрия у пациентов с шизофренией с последующим рандомизированным плацебо-контролируемым экспериментальным исследованием эффектов дополнительных 6,57 г бутирата натрия в день в течение 12 недель.