Natriumbutyrat til forbedring af kognitiv funktion ved skizofreni

Formålet med denne bevilling er at evaluere effektiviteten af ​​natriumbutyrat som en ny behandling af kognitive underskud ved skizofreni (SZ). Natriumbutyrat er en kortkædet fedtsyre og binder sig til zinkstedet for histon-deacetylaser (HDAC). Hæmningen af ​​HDAC resulterer i histonhyperacetylering.

Forslaget består af et lille foreløbigt åbent studie for at vurdere tolerabilitet og bivirkninger af natriumbutyrat hos skizofrene patienter, der modtager antipsykotisk behandling (i 5 patienter med SZ behandlet med natriumbutyrat i 8 uger), efterfulgt af et større dobbeltblindt studie af effekter af natriumbutyrat på kognitiv funktion og symptomer, hos SZ-patienter, der ikke er i en akut forværring af de primære symptomer og udviser fortsatte kognitive underskud. Sekundære mål vil være at evaluere dets virkninger på forbedring af symptomer og funktion i SZ, og forholdet mellem lægemidlets kliniske virkninger og epigenetiske og inflammationsrelaterede biokemiske ændringer. I den dobbeltblindede fase planlægger vi et studie på 3 steder: 2 USA, 1 Kina, men kun det amerikanske site på Nathan Kline Institute (NKI) vil være aktivt i den indledende fase af undersøgelsen.

Vi vil give et kort overblik over vigtigheden af ​​disse spørgsmål, nogle tidligere interventionelle behandlingsmetoder og potentialet for især HDAC-hæmmere og natriumbutyrat til at forbedre kognitiv funktion.

De vedvarende kognitive underskud, som kan påskønnes i løbet af SZ, fra prodromal til kronisk SZ, kan være den vigtigste underliggende dysfunktion til at forhindre funktionel, erhvervsmæssig og social bedring i SZ sammenlignet med andre symptomdomæner. Der er ingen effektiv behandling for disse kognitive underskud, som varer ved efter antipsykotisk medicin har reduceret eller løst de positive symptomer på SZ. Selvom nogle eksplorative undersøgelser af nikotinagonistlægemidler viste løfte om forbedring af kognitive underskud forbundet med SZ, har senere større og bedre kontrollerede undersøgelser med nikotinagonistlægemidler ikke vist markant positive effekter for denne type farmakologisk intervention, selvom en nylig undersøgelse er lovende.

Der er stigende interesse for epigenetiske mekanismer, der involverer DNA-methylering og histonacetylering involveret i patologien bag SZ og relaterede lidelser). Der er også interesse for aktivering af inflammatorisk proces som en del af den underliggende patofysiologi af SZ, og der er forskning, der viser, at effekter på inflammatoriske markører kan være delvist medieret gennem epigenetiske mekanismer for histonacetylering og DNA-methylering. Der er stigende beviser for, at HDAC-hæmmere (HDACi) har egenskaber ved at være kognitive forstærkere og potentielle behandlinger for psykiatriske lidelser, hvor kognitive underskud er fremtrædende, såsom SZ og Alzheimers sygdom. Graff og Tsai foreslår, at de kan være særligt vigtige i processen med at fremme hukommelseskonsolidering eller konvertering af korttids- til langtidshukommelse og øge hukommelsesbevarelse eller -konsolidering. Hukommelseskonsolidering påvises ved den tidsmæssige gradient af retrograd amnesi (alvorligheden af ​​amnesi, der er mest alvorlig for hændelser, der opstod kort før den amnesiske hændelse), samt forbedringer i forsinket genkaldelse af tidligere lært information efter et retentionsinterval. Et specifikt underskud i hukommelseskonsolidering er blevet påvist i SZ. Forsinket tilbagekaldelse kan bruges som et indeks for konsolidering. For eksempel fandt Goff et al bevis på en gavnlig effekt af d-cycloserin på forsinket, men ikke øjeblikkelig tematisk tilbagekaldelse ved hjælp af Logical Memory Test (LMT) fra Revised Wechsler Memory Scale (WMS-R).

Natriumbutyrat er en kemisk forbindelse, der findes i fødevarer og sælges som et kosttilskud til helsekost (et nutraceutisk middel), som er en stærk HDAC-hæmmer (overvejende klasse I HDAC) og har antiinflammatoriske og neurobeskyttende egenskaber). Tidligere undersøgelser tyder på, at det kan have potentiale som behandling for kognitive underskud i flere psykiatriske lidelser og have potentielle forbedringer på depression og på menneskelige inflammatoriske sygdomme. Forskning med dyremodeller viser, at natriumbutyrat og phenylbutyrat har potentiale til at forbedre kognition, herunder redning af frygt og rumlige minder og forbedring af kontekstuel hukommelse, rumlig hukommelse og objektgenkendelse og forbedret hukommelse i en musemodel for Alzheimers sygdom. Natriumbutyrat reducerede også depressiv-lignende adfærd i modeller af moderens afsavn og kronisk stress. Et menneskeligt studie med en butyratkongener forbedrede kognitivt resultat, herunder forbedringer i en test af arbejdshukommelsen, i behandling af en ureacyklus hyperammoniaksygdom. Natriumbutyrat er også blevet brugt i kliniske forsøg med inflammatoriske tarmsygdomme (Crohns sygdom, colitis ulcerosa) med positive effekter på den kliniske tilstand og også med forbedring af indikatorer for inflammation. I Crohns sygdomsstudiet reducerede det også signifikant en immunologisk komponent interleukin-1 beta (IL-1 β). Det er blevet brugt og solgt i vid udstrækning som helsekosttilskud ernæringsmæssigt hos mennesker og har en god sikkerhedsprofil. Det reducerer også insulinresistens og lipidmetaboliske abnormiteter som dokumenteret i både en dyremodel af fedtinduceret insulinresistens og i en eksperimentel human undersøgelse, der forhindrer lipidinduceret insulinresistens. Denne effekt kan være relevant som en gavnlig effekt for metaboliske abnormiteter, der hyppigt rapporteres hos overvægtige SZ. Natriumbutyrat er en lipofil forbindelse, der passerer blod-hjerne-barrieren. Dette er rapporteret i tidligere undersøgelser og anmeldelser, der angiver, at natriumbutyrat krydser blod-hjernebarrieren). For eksempel øgede oral natriumbutyrat i en musemodel histonacetylering både i hjernen og periferi. Dette opfylder et kriterium, som Stanley-bevillingsorganisationen anmoder om at blive rapporteret til foreslåede farmakologiske undersøgelser.

Ovenstående baggrund giver en begrundelse for et forsøg med natriumbutyrat som en kognitiv forstærker i SZ.

De specifikke mål for den dobbeltblindede vil være at teste følgende hypoteser.

Primært mål:

1. Behandling med natriumbutyrat vil forbedre kognitionen i SZ som målt ved de sammensatte og domæne-scorer fra Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia-batteriet (MATRICS [MCCB]). Det primære resultatmål vil være MCCB-sammensatte score.

   Sekundære mål:

2. Behandling med natriumbutyrat vil forbedre hukommelseskonsolidering målt ved forsinket tilbagekaldelse.
3. Forbedring i kognitiv funktion induceret af natriumbutyrat i SZ vil være korreleret med forbedring i et mål for ydeevne på funktionelle opgaver i den virkelige verden som vurderet af University of California San Diego (USCD) Performance-Based Skills Assessment Battery (UPSA).

Vi vil også undersøge, om forbedring af kognition er relateret til ændring i HDAC-aktivitet i perifere blodceller og ændringer i inflammatoriske årsager i blodet (CRP, IL-1 β), og vurdere, om der er nogen forbedring i psykopatologi målt ved PANSS-skalaen .

Studiet vil blive udført i to faser, et åbent studie af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​natriumbutyrat hos patienter med skizofreni efterfulgt af et randomiseret placebokontrolleret eksperimentelt studie af virkningerne af supplerende 6,57 g natriumbutyrat dagligt i 12 uger.