Natriumbutyrat zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Schizophrenie

Der Zweck dieses Zuschusses ist die Bewertung der Wirksamkeit von Natriumbutyrat als neuartige Behandlung für kognitive Defizite bei Schizophrenie (SZ). Natriumbutyrat ist eine kurzkettige Fettsäure und bindet an die Zinkstelle von Histon-Deacetylasen (HDAC). Die Hemmung von HDAC führt zu einer Histon-Hyperacetylierung.

Der Vorschlag besteht aus einer kleinen vorläufigen Open-Label-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit und der Nebenwirkungen von Natriumbutyrat bei schizophrenen Patienten, die eine antipsychotische Behandlung erhalten (bei 5 Patienten mit SZ, die 8 Wochen lang mit Natriumbutyrat behandelt wurden), gefolgt von einer größeren Doppelblindstudie Auswirkungen von Natriumbutyrat auf kognitive Funktionen und Symptome bei SZ-Patienten, die sich nicht in einer akuten Exazerbation der primären Symptome befinden und anhaltende kognitive Defizite aufweisen. Sekundäre Ziele werden sein, seine Wirkungen auf die Verbesserung von Symptomen und Funktionen bei SZ sowie die Beziehung der klinischen Wirkungen des Medikaments zu epigenetischen und entzündungsbedingten biochemischen Veränderungen zu bewerten. In der Doppelblindphase planen wir eine Studie an 3 Standorten: 2 USA, 1 China, aber nur der US-Standort am Nathan Kline Institute (NKI) wird in der Anfangsphase der Studie aktiv sein.

Wir geben einen kurzen Überblick über die Bedeutung dieser Fragen, einige frühere interventionelle Behandlungsansätze und das Potenzial von HDAC-Inhibitoren und insbesondere Natriumbutyrat zur Verbesserung der kognitiven Funktion.

Die anhaltenden kognitiven Defizite, die im Verlauf von SZ, von der prodromalen bis zur chronischen SZ, zu erkennen sind, können im Vergleich zu anderen Symptomdomänen die wichtigste zugrunde liegende Dysfunktion bei der Verhinderung einer funktionellen, beruflichen und sozialen Erholung bei SZ sein. Es gibt keine wirksame Behandlung für diese kognitiven Defizite, die bestehen bleiben, nachdem eine antipsychotische Medikation die positiven Symptome von SZ reduziert oder beseitigt hat. Obwohl einige explorative Studien mit Nikotinagonisten vielversprechend für eine Verbesserung der mit SZ verbundenen kognitiven Defizite waren, haben spätere größere und besser kontrollierte Studien mit Nikotinagonisten keine deutlich positiven Wirkungen für diese Art von pharmakologischer Intervention gezeigt, obwohl eine kürzlich durchgeführte Studie vielversprechend ist.

Es besteht ein zunehmendes Interesse an epigenetischen Mechanismen, die an der DNA-Methylierung und Histonacetylierung beteiligt sind, die an der Pathologie beteiligt sind, die SZ und verwandten Störungen zugrunde liegt. Es besteht auch Interesse an der Aktivierung von Entzündungsprozessen als Teil der zugrunde liegenden Pathophysiologie von SZ, und es gibt Untersuchungen, die zeigen, dass Auswirkungen auf Entzündungsmarker teilweise durch epigenetische Mechanismen der Histonacetylierung und DNA-Methylierung vermittelt werden können. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass HDAC-Inhibitor-Medikamente (HDACi) Eigenschaften haben, kognitive Verstärker und potenzielle Behandlungen für psychiatrische Störungen zu sein, bei denen kognitive Defizite im Vordergrund stehen, wie SZ und Alzheimer-Krankheit. Graff und Tsai schlagen vor, dass sie besonders wichtig bei der Förderung der Gedächtniskonsolidierung oder der Umwandlung des Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis und der Steigerung der Gedächtniserhaltung oder -konsolidierung sein könnten. Die Gedächtniskonsolidierung wird durch den zeitlichen Gradienten der retrograden Amnesie (Schweregrad der Amnesie am schwersten für Ereignisse, die kurz vor dem amnesischen Ereignis aufgetreten sind) sowie Verbesserungen beim verzögerten Abrufen von zuvor gelernten Informationen nach einem Aufbewahrungsintervall demonstriert. Ein spezifisches Defizit in der Gedächtniskonsolidierung wurde bei SZ nachgewiesen. Eine verzögerte Erinnerungsleistung kann als Konsolidierungsindex verwendet werden. Zum Beispiel fanden Goff et al. Hinweise auf eine vorteilhafte Wirkung von d-Cycloserin auf die verzögerte, aber nicht unmittelbare thematische Erinnerung, indem sie den Logical Memory Test (LMT) der Revised Wechsler Memory Scale (WMS-R) verwendeten.

Natriumbutyrat ist eine chemische Verbindung, die in Lebensmitteln vorkommt und als Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit (ein Nutrazeutika) verkauft wird, das ein starker HDAC-Hemmer (vorwiegend HDAC der Klasse I) ist und entzündungshemmende und neuroprotektive Eigenschaften hat. Frühere Studien deuten darauf hin, dass es ein Potenzial zur Behandlung kognitiver Defizite bei mehreren psychiatrischen Störungen und potenzielle lindernde Wirkungen auf Depressionen und auf entzündliche Erkrankungen des Menschen haben könnte. Forschungen mit Tiermodellen zeigen, dass Natriumbutyrat und Phenylbutyrat das Potenzial haben, die Kognition zu verbessern, einschließlich der Rettung von Angst und räumlichem Gedächtnis und der Verbesserung des kontextuellen Gedächtnisses, des räumlichen Gedächtnisses und der Objekterkennung sowie eines verbesserten Gedächtnisses in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit. Natriumbutyrat verringerte auch depressiv-ähnliche Verhaltensweisen in Modellen für mütterliche Deprivation und chronischen Stress. Eine Humanstudie mit einem Butyrat-Kongener verbesserte die kognitiven Ergebnisse, einschließlich Verbesserungen in einem Test des Arbeitsgedächtnisses, bei der Behandlung einer Harnstoffzyklus-Hyperammonie-Störung. Natriumbutyrat wurde auch in klinischen Studien zu entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) mit positiven Auswirkungen auf den klinischen Zustand und auch mit einer Verbesserung der Entzündungsindikatoren eingesetzt . In der Studie zu Morbus Crohn verringerte es auch signifikant eine immunologische Komponente Interleukin-1 beta (IL-1 β). Es wurde in großem Umfang als gesundes Nahrungsergänzungsmittel für den Menschen verwendet und verkauft und hat ein gutes Sicherheitsprofil. Es reduziert auch die Insulinresistenz und Anomalien des Fettstoffwechsels, wie sowohl in einem Tiermodell der fettinduzierten Insulinresistenz als auch in einer experimentellen Humanstudie zur Verhinderung der lipidinduzierten Insulinresistenz dokumentiert wurde. Dieser Effekt kann als vorteilhafter Effekt für Stoffwechselanomalien relevant sein, die häufig bei adipösen SZ berichtet werden. Natriumbutyrat ist eine lipophile Verbindung, die die Blut-Hirn-Schranke passiert. Dies wurde in früheren Studien und Übersichtsarbeiten berichtet, die besagten, dass Natriumbutyrat die Blut-Hirn-Schranke überwindet). Zum Beispiel erhöhte in einem Mausmodell orales Natriumbutyrat die Histonacetylierung sowohl im Gehirn als auch in der Peripherie. Dies erfüllt ein Kriterium, das die Stanley Granting Organization verlangt, für vorgeschlagene pharmakologische Studien gemeldet zu werden.

Der obige Hintergrund liefert eine Begründung für einen Versuch mit Natriumbutyrat als kognitiver Verstärker bei SZ.

Die spezifischen Ziele des Doppelblindtests bestehen darin, die folgenden Hypothesen zu testen.

Hauptziel:

1. Die Behandlung mit Natriumbutyrat verbessert die Kognition in SZ, gemessen anhand der zusammengesetzten und Domänen-Scores der Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia Battery (MATRICS [MCCB]). Das primäre Ergebnismaß ist der zusammengesetzte MCCB-Score.

   Sekundäre Ziele:

2. Die Behandlung mit Natriumbutyrat verbessert die Gedächtniskonsolidierung, gemessen an der verzögerten Abrufleistung.
3. Die durch Natriumbutyrat induzierte Verbesserung der kognitiven Funktion in SZ wird mit der Verbesserung eines Leistungsmaßes bei funktionalen Aufgaben der realen Welt korreliert, wie von der University of California San Diego (USCD) Performance-Based Skills Assessment Battery (UPSA) bewertet.

Wir werden auch untersuchen, ob eine Verbesserung der Kognition mit einer Veränderung der HDAC-Aktivität in peripheren Blutzellen und Veränderungen bei Entzündungsmachern im Blut (CRP, IL-1 β) zusammenhängt, und beurteilen, ob es eine Verbesserung der Psychopathologie gibt, gemessen anhand der PANSS-Skala .

Die Studie wird in zwei Phasen durchgeführt, einer unverblindeten Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von Natriumbutyrat bei Patienten mit Schizophrenie, gefolgt von einer randomisierten placebokontrollierten experimentellen Studie zu den Wirkungen von 6,57 g Natriumbutyrat pro Tag zusätzlich über 12 Wochen