Natriumbutyraatti kognitiivisten toimintojen parantamiseen skitsofreniassa

Tämän apurahan tarkoituksena on arvioida natriumbutyraatin tehokkuutta skitsofrenian (SZ) kognitiivisten vajavuuksien uudenlaisena hoitona. Natriumbutyraatti on lyhytketjuinen rasvahappo ja sitoutuu histonideasetylaasien (HDAC) sinkkikohtaan. HDAC:n esto johtaa histonin hyperasetylaatioon.

Ehdotus koostuu pienestä alustavasta avoimesta tutkimuksesta natriumbutyraatin siedettävyyden ja sivuvaikutusten arvioimiseksi skitsofreniapotilailla, jotka saavat antipsykoottista hoitoa (5 potilaalla, joilla on SZ, joita hoidettiin natriumbutyraatilla 8 viikon ajan), jota seuraa suurempi kaksoissokkotutkimus natriumbutyraatin vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin ja oireisiin SZ-potilailla, joilla ei ole akuuttia ensisijaisten oireiden pahenemista ja joilla on jatkuvia kognitiivisia puutteita. Toissijaisena tavoitteena on arvioida sen vaikutuksia SZ:n oireiden ja toiminnan parantamiseen sekä lääkkeen kliinisten vaikutusten suhdetta epigeneettisiin ja tulehdukseen liittyviin biokemiallisiin muutoksiin. Kaksoissokkovaiheessa suunnittelemme tutkimuksen kolmessa paikassa: 2 Yhdysvalloissa, 1 Kiinassa, mutta vain Yhdysvaltojen Nathan Kline Instituten (NKI) laitos on aktiivinen tutkimuksen alkuvaiheessa.

Annamme lyhyen yleiskatsauksen näiden kysymysten tärkeydestä, joistakin aiemmista interventiohoitomenetelmistä ja erityisesti HDAC-estäjien ja natriumbutyraatin potentiaalista parantaa kognitiivista toimintaa.

Jatkuvat kognitiiviset puutteet, joita voidaan arvioida SZ:n aikana prodromaalisesta krooniseen SZ:ään, voivat olla tärkein taustalla oleva toimintahäiriö SZ:n toiminnallisen, ammatillisen ja sosiaalisen toipumisen estämisessä muihin oirealueisiin verrattuna. Näihin kognitiivisiin puutteisiin, jotka jatkuvat sen jälkeen, kun antipsykoottinen lääkitys on vähentänyt tai ratkaissut SZ:n positiivisia oireita, ei ole tehokasta hoitoa. Vaikka jotkin nikotiiniagonistilääkkeitä koskevat tutkivat tutkimukset osoittivat lupauksen parantaa SZ:ään liittyvien kognitiivisten puutteiden kehittymistä, myöhemmissä laajemmissa ja paremmin kontrolloiduissa nikotiiniagonistilääkkeillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole osoitettu huomattavan myönteisiä vaikutuksia tämän tyyppisille farmakologisille toimenpiteille, vaikka yksi tuore tutkimus onkin lupaava.

Kiinnostus epigeneettisiin mekanismeihin, jotka liittyvät DNA:n metylaatioon ja histonien asetylaatioon, ovat osa SZ:n ja siihen liittyvien sairauksien taustalla olevaa patologiaa. Kiinnostus on myös tulehdusprosessin aktivoituminen osana SZ:n taustalla olevaa patofysiologiaa, ja on olemassa tutkimuksia, jotka osoittavat, että vaikutukset tulehdusmarkkereihin voivat olla osittain välittämiä histonin asetylaation ja DNA:n metylaation epigeneettisten mekanismien kautta. On olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että HDAC-inhibiittorilääkkeillä (HDACi) on ominaisuuksia, jotka tehostavat kognitiivista kykyä ja ovat potentiaalisia hoitomuotoja psykiatrisille häiriöille, joissa kognitiiviset puutteet ovat huomattavia, kuten SZ ja Alzheimerin tauti. Graff ja Tsai ehdottavat, että ne voivat olla erityisen tärkeitä prosessissa, joka edistää muistin lujittamista tai lyhytaikaisen muistin muuntamista pitkäaikaiseksi ja lisää muistin säilyttämistä tai lujittamista. Muistin lujittumista osoittaa retrogradisen amnesian ajallinen gradientti (vakavimmat amnesian vakavuus tapahtumissa, jotka tapahtuivat vähän ennen muistinmenetystä), sekä parannukset aiemmin opitun tiedon viivästyneessä palauttamisessa säilytysvälin jälkeen. Erityinen muistin konsolidoinnin puute on osoitettu SZ:ssä. Viivästyneen palautuksen suorituskykyä voidaan käyttää konsolidointiindeksinä. Esimerkiksi Goff ym. löysivät todisteita d-sykloseriinin suotuisasta vaikutuksesta viivästyneeseen, mutta ei välittömään temaattiseen palauttamiseen käyttämällä loogista muistitestiä (LMT) tarkistetusta Wechsler-muistiasteikosta (WMS-R).

Natriumbutyraatti on kemiallinen yhdiste, jota esiintyy elintarvikkeissa ja myydään terveysravintolisänä (ravitsemusaine), joka on vahva HDAC-estäjä (pääasiassa luokan I HDAC) ja jolla on anti-inflammatorisia ja hermoja suojaavia ominaisuuksia). Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että sillä voi olla potentiaalia kognitiivisten puutteiden hoitoon useissa psykiatrisissa häiriöissä, ja sillä voi olla potentiaalisia parantavia vaikutuksia masennukseen ja ihmisen tulehdussairauksiin. Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että natriumbutyraatilla ja fenyylibutyraatilla on potentiaalia parantaa kognitiokykyä, mukaan lukien pelon ja spatiaalisten muistojen pelastaminen sekä kontekstuaalisen muistin, tilamuistin ja esineiden tunnistamisen parantaminen sekä muistin parantaminen Alzheimerin taudin hiirimallissa. Natriumbutyraatti vähensi myös masennusta muistuttavaa käyttäytymistä äidin puutteen ja kroonisen stressin malleissa. Yksi ihmisillä tehty tutkimus butyraattiyhdisteellä paransi kognitiivisia tuloksia, mukaan lukien parannuksia työmuistin testissä, ureasyklin hyperammoniahäiriön hoidossa. Natriumbutyraattia on käytetty myös tulehduksellisten suolistosairauksien (Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus) kliinisissä tutkimuksissa, joilla on positiivisia vaikutuksia kliiniseen tilaan ja myös tulehduksen indikaattoreita parantava vaikutus. Crohnin tautitutkimuksessa se vähensi myös merkittävästi immunologista komponenttia interleukiini-1 beeta (IL-1 β). Sitä on käytetty ja myyty laajasti terveysravintolisänä ravintolisänä ihmisille ja sillä on hyvä turvallisuusprofiili. Se myös vähentää insuliiniresistenssiä ja lipidiaineenvaihdunnan poikkeavuuksia, kuten on dokumentoitu sekä rasvan aiheuttaman insuliiniresistenssin eläinmallissa että kokeellisessa ihmistutkimuksessa, joka estää lipidien aiheuttamaa insuliiniresistenssiä. Tämä vaikutus voi olla merkityksellinen hyödyllisenä vaikutuksena aineenvaihdunnan poikkeavuuksiin, joita on usein raportoitu liikalihavassa SZ:ssä. Natriumbutyraatti on lipofiilinen yhdiste, joka läpäisee veri-aivoesteen. Tämä on raportoitu aiemmissa tutkimuksissa ja katsauksissa, joissa todetaan, että natriumbutyraatti läpäisee veri-aivoesteen). Esimerkiksi hiirimallissa oraalinen natriumbutyraatti lisäsi histonin asetylaatiota sekä aivoissa että periferiassa. Tämä täyttää kriteerin, jonka Stanleyn myöntävä organisaatio pyytää raportoimaan ehdotetuista farmakologisista tutkimuksista.

Yllä oleva tausta tarjoaa perusteet natriumbutyraatin kokeelle kognitiivisena tehostajana SZ:ssä.

Kaksoissokkoutuksen erityistavoitteena on testata seuraavat hypoteesit.

Ensisijainen tavoite:

1. Natriumbutyraattihoito parantaa kognitiokykyä SZ:ssä mitattuna Mittaus- ja hoitotutkimuksen kognition parantamiseksi skitsofreniassa (MATRICS [MCCB]) yhdistelmä- ja aluepisteillä. Ensisijainen tulosmittari on MCCB-yhdistelmäpistemäärä.

   Toissijaiset tavoitteet:

2. Natriumbutyraattihoito parantaa muistin vakauttamista mitattuna viivästyneellä palautumiskyvyllä.
3. Natriumbutyraatin indusoima kognitiivisten toimintojen paraneminen SZ:ssä korreloi suorituskyvyn paranemisen kanssa todellisissa toiminnallisissa tehtävissä Kalifornian yliopiston San Diegon (USCD) Performance-Bed Skills Assessment Battery (UPSA) arvioiden mukaan.

Tutkimme myös, liittyykö kognition paraneminen HDAC-aktiivisuuden muutokseen ääreisverisoluissa ja muutoksiin veren tulehdustekijöissä (CRP, IL-1 β ), ja arvioimme, onko psykopatologiassa parannusta PANSS-asteikolla mitattuna. .

Tutkimus suoritetaan kahdessa vaiheessa: avoin tutkimus natriumbutyraatin turvallisuudesta ja siedettävyydestä skitsofreniapotilailla, jota seuraa satunnaistettu lumekontrolloitu kokeellinen tutkimus lisäaineena 6,57 grammaa natriumbutyraattia päivässä 12 viikon ajan.