LeukoSEQ: 白質ジストロフィーの第一選択診断ツールとしての全ゲノム配列決定

白質ジストロフィーは、主に脳の白質に影響を与える約 30 の遺伝性疾患のグループです。白質は、グリア細胞由来の脂質が豊富な膜であるミエリンに覆われた軸索で構成される複雑な構造です。 白質ジストロフィーは、早期発症、痙縮および発達遅延を特徴とすることが多く、本質的に退行性です。 全体として、白質ジストロフィーは比較的一般的であり（7000人の出生に約1人、またははるかに広く研究されているプラ​​ダー・ウィリー症候群のほぼ2倍）、関連する医療費が高くなります。しかし、疑われる白質ジストロフィーの半数以上は確定診断がつかず、一般的に「原因不明の白質ジストロフィー」に分類されます。 診断が下された場合でも、診断プロセスは平均 8 年続き、まったく診断に至らない大多数の患者を含め、患者 1 人あたり平均 8,000 ドルを超える検査費用が発生します。 これらの診断上の課題は、白質ジストロフィー患者にとって決定的な診断を得ることが最も重要であるため、知識と疾患の特徴付けにおける緊急かつ未解決のギャップを表しています。 診断の精密検査は、頭蓋磁気共鳴画像法 (MRI) の所見から始まり、続いて標的遺伝子検査が続きますが、次世代シーケンシング技術 (NGS) は、迅速で費用対効果の高いアプローチを約束します。

診断の有効性が大幅に向上したにもかかわらず、臨床現場での NGS の実装に関しては、まだ重大な問題があります。 第一に、診断の有効性を示すサンプル コホートは一般に小さく、遡及的であり、確認バイアスの影響を受けやすいため、最終的には効用分析 (診断を生成する際のテストの効率性を判断するため) の候補としては不十分です。 第二に、歴史的なサンプルコホートは、臨床管理への影響に関する情報について前向きに調査されていません（テストが異なる臨床モニタリング、投薬の変更、または代替の臨床介入につながるかどうか）.

これらの問題に対処するために、研究チームは、MRI異常の最初の確認時に脳の白質に影響を与える白質ジストロフィーまたは他の遺伝性疾患が疑われる患者の調査を実施しました。専門の臨床サイトのネットワークからの「先着順」ベース。 被験者は、早期（1 か月）または後期（6 か月）の WGS を受けるように無作為に割り付けられ、WGS テストと並行して SoC 臨床分析が実施されました。 2018 年 5 月に実施された中間解析では、34 人の登録被験者のコホートについて、これらの試験結果が評価されました。 これらの被験者のうち 2 人は、登録が完了する前に解決され、対照として保持されました。 9 人の被験者は Immediate Arm に層別化され、そのうち 5 人 (55.6%) は WGS によって解決され、4 人 (44.4%) は永続的に解決されませんでした。 遅延アームに無作為に割り付けられた 23 人の被験者のうち、14 (60.9%) は WGS によって解決され、5 (21.7%) は SoC によって解決され、残りの 4 (17.4%) は解決されました。 未診断のままでした。 両群における WGS の診断効果は、SoC と比較して有意でした (p<0.005)。 診断までの時間は、即時 WGS グループで有意に短かった (p<0.05)。 WGS と SoC アプローチの組み合わせの全体的な診断有効性は、4 か月未満で 26/34 (76.5%; 95% CI = 58.8% ～ 89.3%) であり、5 年以上で 50% 未満という従来の基準を上回りました。

この研究は現在、標準的な診断アプローチと比較して、WGSが診断されていない脳の白質の遺伝的障害に影響された被験者の臨床管理に変化をもたらすかどうかを判断しようとしています. WGS は、合併症の疾患特異的スクリーニングまたは疾患特異的治療アプローチの実装によって定義されるように、臨床管理において測定可能な下流の変化をもたらすと予想しています。