LeukoSEQ: полногеномное секвенирование как инструмент диагностики лейкодистрофии первой линии

Лейкодистрофии представляют собой группу примерно из 30 генетических заболеваний, которые в первую очередь поражают белое вещество головного мозга, сложную структуру, состоящую из аксонов, покрытых миелином, богатой липидами мембраной, полученной из глиальных клеток. Лейкодистрофии часто характеризуются ранним началом, спастичностью и задержкой развития и носят дегенеративный характер. В целом, лейкодистрофии относительно распространены (примерно 1 случай на 7000 новорожденных или почти в два раза чаще, чем синдром Прадера-Вилли, который изучен гораздо более подробно) и сопровождаются высокими затратами на здравоохранение; однако более половины подозреваемых лейкодистрофий не имеют окончательного диагноза и обычно классифицируются как «лейкодистрофии неизвестной этиологии». Даже когда диагноз установлен, диагностический процесс длится в среднем восемь лет и приводит к тому, что расходы на анализы превышают в среднем 8000 долларов США на одного пациента, включая большинство пациентов, которым вообще никогда не ставят диагноз. Эти диагностические проблемы представляют собой неотложный и нерешенный пробел в знаниях и характеристиках заболеваний, поскольку получение окончательного диагноза имеет первостепенное значение для пациентов с лейкодистрофией. Диагностическое обследование начинается с результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) черепа, за которыми следует последовательное целевое генетическое тестирование, однако технологии секвенирования следующего поколения (NGS) обещают более быстрые и экономичные подходы.

Несмотря на значительный прогресс в диагностической эффективности, все еще существуют серьезные проблемы с внедрением NGS в клинических условиях. Во-первых, выборочные когорты, демонстрирующие диагностическую эффективность, как правило, малы, ретроспективны и восприимчивы к систематической ошибке, что в конечном итоге делает их плохими кандидатами для анализа полезности (для определения того, насколько эффективен тест для постановки диагноза). Во-вторых, исторические когорты выборки не были проспективно исследованы для получения информации о влиянии на клиническое ведение (будь то результаты теста в другом клиническом мониторинге, смена лекарств или альтернативные клинические вмешательства).

Для решения этих вопросов исследовательская группа провела исследование пациентов с подозрением на лейкодистрофию или другие генетические заболевания, поражающие белое вещество головного мозга во время первоначального подтверждения МРТ-аномалий, с проспективным отбором пациентов, рандомизированно полученных в порядке «первой очереди». «первым обслужен» из сети экспертных клинических центров. Субъекты были рандомизированы для получения раннего (1 месяц) или позднего (6 месяцев) WGS, при этом клинический анализ SoC проводился параллельно с тестированием WGS. Промежуточный анализ, проведенный в мае 2018 года, позволил оценить эти результаты исследования для когорты из тридцати четырех (34) зарегистрированных субъектов. Два из этих предметов были решены до полного зачисления и были сохранены в качестве контроля. Девять субъектов были стратифицированы в немедленную группу, из которых 5 (55,6%) были разрешены с помощью WGS, а 4 (44,4%) оставались нерешенными. Из 23 испытуемых, рандомизированных в группу с отсрочкой, 14 (60,9%) были решены с помощью WGS и 5 (21,7%) с помощью SoC, а остальные 4 (17,4%) остались недиагностированными. Диагностическая эффективность WGS в обеих группах была значимой по отношению к SoC (p<0,005). Время до постановки диагноза было значительно короче в группе немедленного WGS (p<0,05). Общая диагностическая эффективность комбинации подходов WGS и SoC составила 26/34 (76,5%; 95% ДИ = 58,8–89,3%) в течение <4 месяцев, что превышает исторические нормы <50% в течение более 5 лет.

В настоящее время исследование направлено на то, чтобы определить, приводит ли WGS к изменениям в клиническом ведении пациентов с невыявленными генетическими нарушениями белого вещества головного мозга по сравнению со стандартными диагностическими подходами. Мы ожидаем, что WGS приведет к измеримым последующим изменениям в клиническом ведении, что определяется скринингом конкретных заболеваний на наличие осложнений или внедрением терапевтических подходов для конкретных заболеваний.