LeukoSEQ : séquençage du génome entier comme outil de diagnostic de première ligne pour les leucodystrophies

Les leucodystrophies sont un groupe d'environ 30 maladies génétiques qui affectent principalement la substance blanche du cerveau, une structure complexe composée d'axones gainés de myéline, une membrane riche en lipides dérivée des cellules gliales. Les leucodystrophies sont fréquemment caractérisées par une apparition précoce, une spasticité et un retard de développement, et sont de nature dégénérative. Dans l'ensemble, les leucodystrophies sont relativement courantes (environ 1 naissance sur 7000 ou presque deux fois plus répandues que le syndrome de Prader-Willi, qui a été beaucoup plus étudié) avec des coûts de soins de santé associés élevés ; cependant, plus de la moitié des leucodystrophies suspectées n'ont pas de diagnostic définitif et sont généralement classées comme "leucodystrophies d'étiologie inconnue". Même lorsqu'un diagnostic est obtenu, le processus de diagnostic dure en moyenne huit ans et entraîne des dépenses de test supérieures à 8 000 $ en moyenne par patient, y compris la majorité des patients qui n'obtiennent jamais de diagnostic. Ces défis diagnostiques représentent une lacune urgente et non résolue dans les connaissances et la caractérisation de la maladie, car l'obtention d'un diagnostic définitif est d'une importance primordiale pour les patients atteints de leucodystrophie. Le bilan diagnostique commence par des découvertes sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) crânienne suivie de tests génétiques ciblés séquentiels, mais les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) offrent la promesse d'approches rapides et plus rentables.

Malgré des progrès significatifs dans l'efficacité du diagnostic, il existe encore des problèmes importants en ce qui concerne la mise en œuvre du NGS en milieu clinique. Premièrement, les cohortes d'échantillons démontrant une efficacité diagnostique sont généralement petites, rétrospectives et sensibles au biais de vérification, ce qui en fait finalement de mauvais candidats pour les analyses d'utilité (pour déterminer l'efficacité d'un test à produire un diagnostic). Deuxièmement, les cohortes d'échantillons historiques n'ont pas été examinées de manière prospective pour obtenir des informations sur l'impact sur la gestion clinique (que le test entraîne une surveillance clinique différente, un changement de médicaments ou d'autres interventions cliniques).

Pour résoudre ces problèmes, l'équipe de l'étude a mené une enquête sur des patients suspects de leucodystrophies ou d'autres troubles génétiques affectant la substance blanche du cerveau au moment de la confirmation initiale des anomalies de l'IRM, avec une collecte prospective de patients reçus au hasard selon un "premier arrivé, premier servi" à partir d'un réseau de sites cliniques experts. Les sujets ont été randomisés pour recevoir le WGS précoce (1 mois) ou tardif (6 mois), avec des analyses cliniques SoC menées parallèlement aux tests WGS. Une analyse intermédiaire réalisée en mai 2018 a évalué ces résultats d'étude pour une cohorte de trente-quatre (34) sujets inscrits. Deux de ces sujets ont été résolus avant l'inscription complète et ont été retenus comme témoins. Neuf sujets ont été stratifiés dans le bras immédiat, dont 5 (55,6 %) ont été résolus par WGS et 4 (44,4 %) n'ont pas été résolus de manière persistante. Sur les 23 sujets randomisés dans le bras retardé, 14 (60,9 %) ont été résolus par WGS et 5 (21,7 %) par SoC, tandis que les 4 autres (17,4 %) restée non diagnostiquée. L'efficacité diagnostique du WGS dans les deux bras était significative par rapport au SoC (p<0,005). Le délai de diagnostic était significativement plus court dans le groupe WGS immédiat (p<0,05). L'efficacité diagnostique globale de la combinaison des approches WGS et SoC était de 26/34 (76,5 % ; IC à 95 % = 58,8 % à 89,3 %) sur < 4 mois, supérieure aux normes historiques de < 50 % sur plus de 5 ans.

L'étude cherche maintenant à déterminer si le WGS entraîne des changements dans la prise en charge clinique chez les sujets affectés par des troubles génétiques non diagnostiqués de la substance blanche du cerveau par rapport aux approches diagnostiques standard. Nous prévoyons que le WGS produira des changements mesurables en aval dans la gestion clinique, tels que définis par le dépistage des complications spécifiques à la maladie ou la mise en œuvre d'approches thérapeutiques spécifiques à la maladie.