LeukoSEQ: Whole Genome Sequencing som et første-line diagnostisk værktøj til leukodystrofier

Leukodystrofier er en gruppe på cirka 30 genetiske sygdomme, der primært påvirker hjernens hvide substans, en kompleks struktur bestående af axoner beklædt med myelin, en gliacelle-afledt lipid-rig membran. Leukodystrofier er ofte karakteriseret ved tidlig indtræden, spasticitet og udviklingsforsinkelse og er degenerativ af natur. Som helhed er leukodystrofier relativt almindelige (ca. 1 ud af 7000 fødsler eller næsten dobbelt så udbredt som Prader-Willis syndrom, som er blevet langt mere omfattende undersøgt) med høje associerede sundhedsomkostninger; mere end halvdelen af ​​de formodede leukodystrofier har dog ikke en endelig diagnose og klassificeres generelt som "leukodystrofier af ukendt ætiologi". Selv når en diagnose er opnået, varer den diagnostiske proces i gennemsnit otte år og resulterer i testudgifter på over 8.000 USD i gennemsnit pr. patient, inklusive størstedelen af ​​patienter, som overhovedet aldrig opnår en diagnose. Disse diagnostiske udfordringer repræsenterer et presserende og uløst hul i viden og sygdomskarakterisering, da opnåelse af en endelig diagnose er af afgørende betydning for leukodystrofipatienter. Den diagnostiske undersøgelse begynder med resultater af kraniel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) efterfulgt af sekventiel målrettet genetisk testning, men næste generations sekventeringsteknologier (NGS) giver løftet om hurtige og mere omkostningseffektive tilgange.

På trods af betydelige fremskridt i diagnostisk effektivitet er der stadig betydelige problemer med hensyn til implementering af NGS i kliniske omgivelser. For det første er prøvekohorter, der viser diagnostisk effektivitet, generelt små, retrospektive og modtagelige for konstateringsbias, hvilket i sidste ende gør dem til dårlige kandidater til nytteanalyser (for at bestemme, hvor effektiv en test er til at frembringe en diagnose). For det andet er historiske prøvekohorter ikke blevet undersøgt prospektivt for information om indvirkning på klinisk ledelse (om testen resulterer i forskellig klinisk overvågning, en ændring i medicin eller alternative kliniske indgreb).

For at løse disse problemer gennemførte undersøgelsesholdet en undersøgelse af patienter med mistanke om leukodystrofier eller andre genetiske lidelser, der påvirker det hvide stof i hjernen på tidspunktet for den første bekræftelse af MR-abnormiteter, med en prospektiv indsamling af patienter, der tilfældigt modtages efter "først til mølle", først til mølle"-basis fra et netværk af kliniske ekspertsteder. Forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage tidlig (1 måned) eller sen (6 måneder) WGS, med SoC kliniske analyser udført sammen med WGS-test. En foreløbig analyse udført i maj 2018 vurderede disse undersøgelsesresultater for en kohorte på fireogtredive (34) tilmeldte forsøgspersoner. To af disse forsøgspersoner blev løst før fuldstændig tilmelding og blev bibeholdt som kontroller. Ni forsøgspersoner blev stratificeret til den umiddelbare arm, hvoraf 5 (55,6 %) blev løst af WGS og 4 (44,4 %) var vedvarende uafklarede. Af de 23 forsøgspersoner, der blev randomiseret til den forsinkede arm, blev 14 (60,9%) løst af WGS og 5 (21,7%) af SoC, mens de resterende 4 (17,4%) forblev udiagnosticeret. Den diagnostiske effektivitet af WGS i begge arme var signifikant i forhold til SoC (p<0,005). Tiden til diagnose var signifikant kortere i den umiddelbare WGS-gruppe (p<0,05). Den overordnede diagnostiske effektivitet af kombinationen af ​​WGS- og SoC-tilgange var 26/34 (76,5 %; 95 % CI = 58,8 % til 89,3 %) over <4 måneder, større end historiske normer på <50 % over mere end 5 år.

Undersøgelsen søger nu at afgøre, om WGS resulterer i ændringer i den kliniske behandling hos personer, der er ramt af udiagnosticerede genetiske lidelser i hjernens hvide substans i forhold til standard diagnostiske tilgange. Vi forventer, at WGS vil producere målbare nedstrømsændringer i klinisk ledelse, som defineret ved sygdomsspecifik screening for komplikationer eller implementering af sygdomsspecifikke terapeutiske tilgange.