- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02699190
LeukoSEQ: Sequenciamento completo do genoma como ferramenta de diagnóstico de primeira linha para leucodistrofias
Visão geral do estudo
Status
Condições
- Mucopolissacaridoses
- Leucodistrofia
- Adrenoleucodistrofia
- Adrenomieloneuropatia
- Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X
- Gangliosidoses
- Leucodistrofia Metacromática
- Doença de Krabbe
- Doença Refresum
- Cadasil
- Síndrome de Sjögren-Larsson
- Síndrome de Allan-Herndon-Dudley
- Doença da substância branca
- Gangliosidose GM2
- Síndrome de Zellweger
- ALSP
- Doença de Pelizaeus-Merzbacher
- ALD (Adrenoleucodistrofia)
- Síndrome de Cockayne
- Xantomatose Cerebrotendinosa
- Doença de Canavan
- CTX
- Síndrome de Aicardi Goutieres
- AMN
- X-ALD
- Mct8 (Slc16A2) - Deficiência do transportador de células de hormônio tireoidiano específico
- LBSL
- Leucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e da medula espinhal e elevação do lactato
- PMD
- Charcot-Marie-Tooth
- Doença de Alexandre
- Leucodistrofia Relacionada a TUBB4A
- Síndrome 4H
- Deficiência Múltipla Sulfatase
- Doença da Substância Branca Desaparecida
- Síndrome de Labrune
- TDAH
- Distúrbio da Biogênese Peroxissomal
- CMT
- Sjögren
- MLD
- ALD
- AGS
- Leucodistrofia de Alexander
- AxD
- Deficiência de GALC
- Leucodistrofia Globoide
- H-ABC - Hipomielinização, Atrofia dos Gânglios da Base e Cerebelo
- HBSL
- HBSL - Hipomielinização, Tronco Cerebral, Medula Espinhal, Espasticidade das Pernas
- Leucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e da medula espinhal e síndrome de alto lactato (transtorno)
- Mutação do gene CSF1R
- CHC - Hipomielinização e Catarata Congênita
- MLC1
- Leucoencefalopatia megalencéfala com cistos subcorticais 1
- Síndrome PLP1 Nulo
- Duplicação do gene PLP1 | Sangue ou tecido | Mutações
- Doença semelhante a Pelizaeus-Merzbacher, 1
- Doença de Salla
- Doença de armazenamento siálico
- Doença de Van Der Knapp
- BPAN
- CCB
- Síndrome de Deficiência Intelectual Relacionada ao TBCK
Descrição detalhada
As leucodistrofias são um grupo de aproximadamente 30 doenças genéticas que afetam principalmente a substância branca do cérebro, uma estrutura complexa composta de axônios revestidos de mielina, uma membrana rica em lipídios derivada de células gliais. As leucodistrofias são frequentemente caracterizadas por início precoce, espasticidade e atraso no desenvolvimento, e são de natureza degenerativa. Como um todo, as leucodistrofias são relativamente comuns (aproximadamente 1 em 7.000 nascimentos ou quase duas vezes mais prevalentes que a Síndrome de Prader-Willi, que tem sido muito mais amplamente estudada) com altos custos de saúde associados; entretanto, mais da metade das suspeitas de leucodistrofias não tem diagnóstico definitivo, sendo geralmente classificadas como "leucodistrofias de etiologia desconhecida". Mesmo quando um diagnóstico é alcançado, o processo de diagnóstico dura em média oito anos e resulta em gastos com exames superiores a US$ 8.000 em média por paciente, incluindo a maioria dos pacientes que nunca chega a um diagnóstico. Esses desafios diagnósticos representam uma lacuna urgente e não resolvida no conhecimento e na caracterização da doença, pois a obtenção de um diagnóstico definitivo é de suma importância para pacientes com leucodistrofia. A investigação diagnóstica começa com descobertas na ressonância magnética craniana (MRI) seguida de testes genéticos direcionados sequenciais, no entanto, as tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS) oferecem a promessa de abordagens rápidas e mais econômicas.
Apesar dos avanços significativos na eficácia diagnóstica, ainda existem problemas significativos com relação à implementação do NGS em ambientes clínicos. Em primeiro lugar, as coortes de amostras que demonstram eficácia diagnóstica são geralmente pequenas, retrospectivas e suscetíveis a viés de apuração, tornando-as, em última análise, candidatos ruins para análises de utilidade (para determinar a eficiência de um teste em produzir um diagnóstico). Em segundo lugar, as coortes de amostras históricas não foram examinadas prospectivamente para obter informações sobre o impacto no manejo clínico (se o teste resulta em monitoramento clínico diferente, mudança nos medicamentos ou intervenções clínicas alternativas).
Para resolver essas questões, a equipe do estudo conduziu uma investigação de pacientes com suspeita de leucodistrofias ou outros distúrbios genéticos que afetam a substância branca do cérebro no momento da confirmação inicial das anormalidades da ressonância magnética, com coleta prospectiva de pacientes recebidos aleatoriamente por ordem de chegada. primeiro a ser atendido" a partir de uma rede de sites clínicos especializados. Os indivíduos foram randomizados para receber WGS precoce (1 mês) ou tardio (6 meses), com análises clínicas SoC conduzidas juntamente com o teste WGS. Uma análise intermediária realizada em maio de 2018 avaliou os resultados desses estudos para uma coorte de trinta e quatro (34) indivíduos inscritos. Dois desses assuntos foram resolvidos antes da inscrição completa e foram mantidos como controles. Nove indivíduos foram estratificados para o Braço Imediato, dos quais 5 (55,6%) foram resolvidos por WGS e 4 (44,4%) foram persistentemente não resolvidos. Dos 23 indivíduos randomizados para o Braço Retardado, 14 (60,9%) foram resolvidos por WGS e 5 (21,7%) por SoC, enquanto os 4 restantes (17,4%) permaneceu sem diagnóstico. A eficácia diagnóstica do WGS em ambos os braços foi significativa em relação ao SoC (p<0,005). O tempo até o diagnóstico foi significativamente menor no grupo WGS imediato (p<0,05). A eficácia diagnóstica geral da combinação das abordagens WGS e SoC foi de 26/34 (76,5%; 95% CI = 58,8% a 89,3%) em <4 meses, superior às normas históricas de <50% em mais de 5 anos.
O estudo agora procura determinar se o WGS resulta em mudanças no manejo clínico em indivíduos afetados por distúrbios genéticos não diagnosticados da substância branca do cérebro em relação às abordagens de diagnóstico padrão. Prevemos que o WGS produzirá mudanças mensuráveis a jusante no manejo clínico, conforme definido pela triagem específica da doença para complicações ou implementação de abordagens terapêuticas específicas da doença.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Omar Sherbini, MPH
- Número de telefone: 215-590-3068
- E-mail: sherbinio@chop.edu
Estude backup de contato
- Nome: Constance Besnier
- Número de telefone: 215-590-0373
- E-mail: besnierc@chop.edu
Locais de estudo
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Anormalidades do sinal da substância branca na neuroimagem (RM) com hiperintensidade em T2 que deve ser difusa ou envolver tratos anatômicos específicos compatíveis com diagnóstico genético;
- Sem diagnóstico genético pré-existente;
- Uma decisão clínica foi tomada para realizar WGS;
- Menores de 18 anos;
- Disponibilidade de ambos os pais biológicos para coleta de sangue;
- Disponibilidade de ambos os pais biológicos para fornecer consentimento informado;
- Inscrito simultaneamente no CHOP IRB 14-011236 (Novas Abordagens Diagnósticas em Leucodistrofia - Projeto de Biorrepositório de Distúrbios da Mielina)
Critério de exclusão:
- Candidatos com distúrbios adquiridos, incluindo infecção, encefalomielite disseminada aguda (ADEM), esclerose múltipla, vasculite ou leucoencefalopatias tóxicas;
- Pacientes que fizeram testes genéticos anteriores*, incluindo WES ou WGS;
- Aqueles sem seguro de terceiro pagador, incapazes de receber diagnóstico padrão de atendimento e abordagens terapêuticas;
Candidatos que já receberam um diagnóstico.
- Nota: testes de cariótipo ou microarray que não produziram um diagnóstico definitivo não devem ser considerados fatores de exclusão.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Coorte de estudo prospectivo
Esta coorte compreende indivíduos recentemente identificados para os quais foi tomada uma decisão clínica de buscar o sequenciamento completo do genoma (WGS) como um teste diagnóstico de primeira linha.
A coorte também inclui os pais biológicos de cada sujeito.
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Coorte de estudo histórico
Esta coorte compreende aproximadamente 50 controles históricos que receberam sequenciamento do genoma completo (WGS) ou teste de diagnóstico padrão como parte de sua participação em uma versão anterior deste protocolo, que usou um projeto controlado randomizado para avaliar a eficácia diagnóstica do WGS.
Esta coorte está fechada para novas inscrições e existe apenas para fins de análise estatística.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudanças no Manejo Clínico (Resultando do WGS)
Prazo: 01/06/2017 - 28/07/2022
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O objetivo principal deste estudo é avaliar as mudanças no manejo clínico entre a coorte do estudo, que será submetida ao sequenciamento completo do genoma (WGS) como parte do atendimento clínico, e uma coorte histórica de pacientes cujos diagnósticos foram estabelecidos usando padrão (ou seja,
abordagens diagnósticas não WGS).
As diferenças no manejo clínico serão medidas seis meses após a divulgação dos resultados.
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01/06/2017 - 28/07/2022
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para implementação de mudanças na gestão clínica (resultantes do WGS)
Prazo: 01/06/2017 - 28/07/2022
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Determine se o tempo para a implementação de abordagens de gerenciamento clínico difere entre os indivíduos que receberam sequenciamento do genoma completo em relação às abordagens de diagnóstico padrão.
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01/06/2017 - 28/07/2022
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Adeline Vanderver, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nat Rev Genet. 2011 Sep 27;12(11):745-55. doi: 10.1038/nrg3031.
- Costello DJ, Eichler AF, Eichler FS. Leukodystrophies: classification, diagnosis, and treatment. Neurologist. 2009 Nov;15(6):319-28. doi: 10.1097/NRL.0b013e3181b287c8.
- Bonkowsky JL, Nelson C, Kingston JL, Filloux FM, Mundorff MB, Srivastava R. The burden of inherited leukodystrophies in children. Neurology. 2010 Aug 24;75(8):718-25. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181eee46b. Epub 2010 Jul 21.
- Vanderver A, Hussey H, Schmidt JL, Pastor W, Hoffman HJ. Relative incidence of inherited white matter disorders in childhood to acquired pediatric demyelinating disorders. Semin Pediatr Neurol. 2012 Dec;19(4):219-23. doi: 10.1016/j.spen.2012.10.001.
- Richards J, Korgenski EK, Srivastava R, Bonkowsky JL. Costs of the diagnostic odyssey in children with inherited leukodystrophies. Neurology. 2015 Sep 29;85(13):1167-70. doi: 10.1212/WNL.0000000000001974. Epub 2015 Aug 28.
- Richards J, Korgenski EK, Taft RJ, Vanderver A, Bonkowsky JL. Targeted leukodystrophy diagnosis based on charges and yields for testing. Am J Med Genet A. 2015 Nov;167A(11):2541-3. doi: 10.1002/ajmg.a.37215. Epub 2015 Jul 16.
- Srivastava S, Cohen JS, Vernon H, Baranano K, McClellan R, Jamal L, Naidu S, Fatemi A. Clinical whole exome sequencing in child neurology practice. Ann Neurol. 2014 Oct;76(4):473-83. doi: 10.1002/ana.24251. Epub 2014 Aug 30.
- Vanderver A, Simons C, Helman G, Crawford J, Wolf NI, Bernard G, Pizzino A, Schmidt JL, Takanohashi A, Miller D, Khouzam A, Rajan V, Ramos E, Chowdhury S, Hambuch T, Ru K, Baillie GJ, Grimmond SM, Caldovic L, Devaney J, Bloom M, Evans SH, Murphy JLP, McNeill N, Fogel BL; Leukodystrophy Study Group; Schiffmann R, van der Knaap MS, Taft RJ. Whole exome sequencing in patients with white matter abnormalities. Ann Neurol. 2016 Jun;79(6):1031-1037. doi: 10.1002/ana.24650. Epub 2016 May 9.
- Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology. 2009 Feb 24;72(8):750-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000343049.00540.c8.
- Vanderver A, Bernard G, Helman G, Sherbini O, Boeck R, Cohn J, Collins A, Demarest S, Dobbins K, Emrick L, Fraser JL, Masser-Frye D, Hayward J, Karmarkar S, Keller S, Mirrop S, Mitchell W, Pathak S, Sherr E, van Haren K, Waters E, Wilson JL, Zhorne L, Schiffmann R, van der Knaap MS, Pizzino A, Dubbs H, Shults J, Simons C, Taft RJ; LeukoSEQ Workgroup. Randomized Clinical Trial of First-Line Genome Sequencing in Pediatric White Matter Disorders. Ann Neurol. 2020 Aug;88(2):264-273. doi: 10.1002/ana.25757. Epub 2020 Jun 9.
Links úteis
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Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
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Outros números de identificação do estudo
- 16-013213
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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