LeukoSEQ: 백질이영양증에 대한 1차 진단 도구로서의 전체 게놈 시퀀싱

백질이영양증은 뇌의 백질에 주로 영향을 미치는 약 30가지의 유전 질환 그룹으로, 아교세포 유래 지질이 풍부한 막인 미엘린으로 둘러싸인 축삭으로 구성된 복잡한 구조입니다. 백질이영양증은 종종 조기 발병, 경직 및 발달 지연을 특징으로 하며 본질적으로 퇴행성입니다. 전체적으로 백질이영양증은 상대적으로 흔하며(약 7000건의 출생 중 약 1건 또는 훨씬 더 광범위하게 연구된 Prader-Willi 증후군보다 거의 두 배 더 일반적임) 관련 의료 비용이 높습니다. 그러나 의심되는 백질이영양증의 절반 이상이 명확한 진단을 받지 못하고 일반적으로 "병인을 알 수 없는 백질이영양증"으로 분류됩니다. 진단이 이루어지더라도 진단 과정은 평균 8년이 걸리고 전혀 진단을 받지 못하는 대다수의 환자를 포함하여 환자당 평균 $8,000가 넘는 검사 비용이 발생합니다. 이러한 진단 과제는 백질이영양증 환자에게 결정적인 진단을 얻는 것이 가장 중요하기 때문에 지식 및 질병 특성화에서 시급하고 해결되지 않은 격차를 나타냅니다. 진단 작업은 두개골 자기공명영상(MRI)에 대한 발견으로 시작하여 순차적인 표적 유전자 검사가 뒤따르지만 차세대 시퀀싱 기술(NGS)은 신속하고 보다 비용 효율적인 접근 방식을 약속합니다.

진단 효능의 상당한 발전에도 불구하고 임상 환경에서 NGS의 구현과 관련하여 여전히 중요한 문제가 있습니다. 첫째, 진단 효능을 입증하는 샘플 코호트는 일반적으로 작고 후향적이며 확증 편향에 취약하여 궁극적으로 효용 분석(테스트가 진단을 생성하는 데 얼마나 효율적인지 결정하기 위한)에 적합하지 않은 후보가 됩니다. 둘째, 과거 샘플 코호트는 임상 관리에 미치는 영향에 대한 정보(시험 결과가 다른 임상 모니터링, 약물 변경 또는 대체 임상 개입인지 여부)에 대해 전향적으로 조사되지 않았습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해 연구팀은 MRI 이상 초기 확인 당시 뇌의 백질에 영향을 미치는 백질이영양증이나 기타 유전적 장애가 의심되는 환자를 대상으로 조사를 진행했으며, 무작위로 환자를 모집해 '선착순, 전문 임상 사이트의 네트워크에서 "선착순" 기준. 피험자는 WGS 테스트와 함께 SoC 임상 분석을 수행하여 초기(1개월) 또는 후기(6개월) WGS를 받도록 무작위 배정되었습니다. 2018년 5월에 수행된 중간 분석에서는 등록 대상자 34명의 코호트에 대한 이러한 연구 결과를 평가했습니다. 이들 피험자 중 2명은 완전한 등록 전에 해결되었고 대조군으로 유지되었습니다. 9명의 대상자가 즉시 팔로 계층화되었으며, 그 중 5명(55.6%)은 WGS로 해결되었고 4명(44.4%)은 지속적으로 해결되지 않았습니다. 지연 팔에 무작위 배정된 23명의 피험자 중 14명(60.9%)은 WGS로, 5명(21.7%)은 SoC로, 나머지 4명(17.4%)은 진단되지 않은 상태로 남아 있습니다. 두 팔에서 ​​WGS의 진단 효능은 SoC에 비해 유의미했습니다(p<0.005). 진단까지의 시간은 즉각적인 WGS 그룹에서 유의하게 더 짧았습니다(p<0.05). WGS 및 SoC 접근법 조합의 전반적인 진단 효능은 4개월 미만에 걸쳐 26/34(76.5%; 95% CI = 58.8% ~ 89.3%)로, 5년 이상 동안 50% 미만의 역사적 기준보다 컸습니다.

이 연구는 이제 WGS가 표준 진단 접근법과 비교하여 진단되지 않은 뇌 백질의 유전적 장애에 의해 영향을 받는 대상에서 임상 관리에 변화를 가져오는지 여부를 결정하려고 합니다. 우리는 WGS가 합병증에 대한 질병별 스크리닝 또는 질병별 치료 접근법의 구현으로 정의된 대로 임상 관리에서 측정 가능한 다운스트림 변화를 생성할 것으로 기대합니다.