LeukoSEQ: Secuenciación del genoma completo como herramienta de diagnóstico de primera línea para las leucodistrofias

Las leucodistrofias son un grupo de aproximadamente 30 enfermedades genéticas que afectan principalmente a la sustancia blanca del cerebro, una estructura compleja compuesta de axones revestidos de mielina, una membrana rica en lípidos derivada de células gliales. Las leucodistrofias se caracterizan con frecuencia por un inicio temprano, espasticidad y retraso en el desarrollo, y son de naturaleza degenerativa. En su conjunto, las leucodistrofias son relativamente comunes (aproximadamente 1 de cada 7000 nacimientos o casi el doble de prevalentes que el síndrome de Prader-Willi, que ha sido mucho más estudiado) con altos costos de atención médica asociados; sin embargo, más de la mitad de las leucodistrofias sospechosas no tienen un diagnóstico definitivo y generalmente se clasifican como "leucodistrofias de etiología desconocida". Incluso cuando se logra un diagnóstico, el proceso de diagnóstico dura un promedio de ocho años y da como resultado gastos de pruebas superiores a $8,000 en promedio por paciente, incluida la mayoría de los pacientes que nunca logran un diagnóstico. Estos desafíos diagnósticos representan una brecha urgente y no resuelta en el conocimiento y la caracterización de la enfermedad, ya que obtener un diagnóstico definitivo es de suma importancia para los pacientes con leucodistrofia. El trabajo de diagnóstico comienza con los resultados de la resonancia magnética (RM) craneal seguida de pruebas genéticas dirigidas secuenciales; sin embargo, las tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS) ofrecen la promesa de enfoques rápidos y más rentables.

A pesar de los avances significativos en la eficacia diagnóstica, todavía existen problemas importantes con respecto a la implementación de NGS en entornos clínicos. En primer lugar, las cohortes de muestras que demuestran eficacia diagnóstica son generalmente pequeñas, retrospectivas y susceptibles al sesgo de verificación, lo que en última instancia las convierte en malas candidatas para los análisis de utilidad (para determinar qué tan eficiente es una prueba para producir un diagnóstico). En segundo lugar, las cohortes de muestras históricas no se han examinado prospectivamente para obtener información sobre el impacto en el manejo clínico (ya sea que la prueba dé como resultado un monitoreo clínico diferente, un cambio en los medicamentos o intervenciones clínicas alternativas).

Para abordar estos problemas, el equipo del estudio llevó a cabo una investigación de pacientes con sospecha de leucodistrofia u otros trastornos genéticos que afectaban la materia blanca del cerebro en el momento de la confirmación inicial de anomalías en la resonancia magnética, con una colección prospectiva de pacientes recibidos aleatoriamente por orden de llegada. primero atendido" de una red de sitios clínicos expertos. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir WGS temprano (1 mes) o tardío (6 meses), con análisis clínicos de SoC realizados junto con las pruebas de WGS. Un análisis intermedio realizado en mayo de 2018 evaluó los resultados de este estudio para una cohorte de treinta y cuatro (34) sujetos inscritos. Dos de estos sujetos se resolvieron antes de la inscripción completa y se mantuvieron como controles. Nueve sujetos se estratificaron en el brazo inmediato, de los cuales 5 (55,6 %) se resolvieron mediante WGS y 4 (44,4 %) no se resolvieron de forma persistente. De los 23 sujetos aleatorizados al Brazo Retrasado, 14 (60,9%) fueron resueltos por WGS y 5 (21,7%) por SoC, mientras que los 4 restantes (17,4%) permaneció sin diagnosticar. La eficacia diagnóstica de la WGS en ambos brazos fue significativa en relación con el SoC (p<0,005). El tiempo hasta el diagnóstico fue significativamente más corto en el grupo WGS inmediato (p<0,05). La eficacia diagnóstica general de la combinación de enfoques WGS y SoC fue 26/34 (76,5 %; IC del 95 % = 58,8 % a 89,3 %) durante <4 meses, superior a las normas históricas de <50 % durante más de 5 años.

El estudio ahora busca determinar si WGS da como resultado cambios en el manejo clínico en sujetos afectados por trastornos genéticos no diagnosticados de la sustancia blanca del cerebro en relación con los enfoques de diagnóstico estándar. Anticipamos que WGS producirá cambios posteriores medibles en el manejo clínico, según lo definido por la detección de complicaciones específicas de la enfermedad o la implementación de enfoques terapéuticos específicos de la enfermedad.