LeukoSEQ: Teljes genom szekvenálás, mint első vonalbeli diagnosztikai eszköz a leukodystrophiák számára

A leukodystrophiák hozzávetőleg 30 genetikai betegségből álló csoport, amelyek elsősorban az agy fehérállományát érintik, egy komplex szerkezet, amely myelinbe burkolt axonokból áll, egy gliasejtekből származó lipidekben gazdag membrán. A leukodystrophiákat gyakran korai megjelenés, görcsösség és fejlődési késés jellemzi, és degeneratív jellegűek. Összességében elmondható, hogy a leukodystrophiák viszonylag gyakoriak (7000 születésből körülbelül 1, vagy majdnem kétszer olyan gyakoriak, mint a Prader-Willi-szindróma, amelyet sokkal alaposabban tanulmányoztak), magas kapcsolódó egészségügyi költségekkel; azonban a feltételezett leukodystrophiák több mint fele nem rendelkezik végleges diagnózissal, és általában az "ismeretlen etiológiájú leukodystrophiák" kategóriába sorolják őket. Még a diagnózis felállítása esetén is átlagosan nyolc évig tart a diagnosztikai folyamat, és átlagosan 8000 dollárt meghaladó vizsgálati költséget jelent betegenként, beleértve azon betegek többségét is, akiknél egyáltalán nem sikerül diagnosztizálni. Ezek a diagnosztikai kihívások sürgős és megoldatlan szakadékot jelentenek az ismeretek és a betegségek jellemzésében, mivel a végleges diagnózis felállítása kiemelkedően fontos a leukodystrophiás betegek számára. A diagnosztikai munka a koponya mágneses rezonancia képalkotás (MRI) megállapításaival kezdődik, amelyet szekvenciális célzott genetikai vizsgálat követ, azonban a következő generációs szekvenálási technológiák (NGS) gyors és költséghatékonyabb megközelítéseket ígérnek.

A diagnosztikai hatékonyság terén elért jelentős előrelépés ellenére továbbra is jelentős problémák merülnek fel az NGS klinikai környezetben történő megvalósításával kapcsolatban. Először is, a diagnosztikai hatékonyságot mutató mintacsoportok általában kicsik, retrospektívek, és hajlamosak a megállapítási torzításra, ami végső soron rossz jelöltekké teszi őket a hasznossági elemzésekhez (annak meghatározásához, hogy a teszt mennyire hatékony a diagnózis felállításában). Másodszor, a múltbeli mintacsoportokat nem vizsgálták prospektív módon a klinikai menedzsmentre gyakorolt ​​​​hatásra vonatkozóan (akár a vizsgálat eredménye, hogy különböző klinikai megfigyeléseket, a gyógyszerváltást vagy az alternatív klinikai beavatkozásokat).

E problémák megoldása érdekében a kutatócsoport olyan betegeket vizsgált, akiknél feltételezett leukodystrophia vagy más, az agy fehérállományát érintő genetikai rendellenesség volt az MRI-rendellenességek kezdeti megerősítésének időpontjában, és olyan betegeket gyűjtöttek össze, akiket véletlenszerűen fogadtak be érkezési sorrendben. első kiszolgálás” alapon szakértő klinikai helyek hálózatából. Az alanyokat véletlenszerűen korai (1 hónapos) vagy késői (6 hónapos) WGS-ben kapták, a WGS-teszt mellett a SoC klinikai elemzéseket is elvégezték. Egy 2018 májusában végzett időközi elemzés harmincnégy (34) beiratkozott alanyból álló kohorszra értékelte ezeket a tanulmányi eredményeket. Ezen alanyok közül kettőt a teljes beiratkozás előtt megoldottak, és kontrollként megmaradtak. Kilenc alanyt csoportosítottak az azonnali karba, amelyek közül 5 (55,6%) megoldódott a WGS által, és 4 (44,4%) tartósan megoldatlan volt. A Késleltetett karba randomizált 23 alany közül 14 (60,9%) WGS és 5 (21,7%) SoC, míg a maradék 4 (17,4%) oldotta meg. diagnosztizálatlan maradt. A WGS diagnosztikai hatékonysága mindkét karban szignifikáns volt a SoC-hoz viszonyítva (p<0,005). A diagnózisig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt a közvetlen WGS csoportban (p<0,05). A WGS és SoC megközelítések kombinációjának általános diagnosztikai hatékonysága 26/34 (76,5%; 95% CI = 58,8% és 89,3%) volt 4 hónap alatt, ami meghaladja a több mint 5 év alatti történelmi normák 50%-át.

A tanulmány most azt kívánja meghatározni, hogy a WGS megváltoztatja-e a klinikai kezelést az agy fehérállományának diagnosztizálatlan genetikai rendellenességei által érintett alanyoknál a standard diagnosztikai megközelítésekhez képest. Arra számítunk, hogy a WGS mérhető downstream változásokat fog előidézni a klinikai kezelésben, amint azt a szövődmények betegség-specifikus szűrése vagy a betegség-specifikus terápiás megközelítések alkalmazása határozza meg.