LeukoSEQ: Helgenomsekvensering som et førstelinjediagnoseverktøy for leukodystrofier

Leukodystrofier er en gruppe på omtrent 30 genetiske sykdommer som primært påvirker den hvite substansen i hjernen, en kompleks struktur som består av aksoner omhyllet i myelin, en gliacelle-avledet lipidrik membran. Leukodystrofier er ofte preget av tidlig debut, spastisitet og utviklingsforsinkelse, og er degenerativ i naturen. Som helhet er leukodystrofier relativt vanlige (omtrent 1 av 7000 fødsler eller nesten dobbelt så utbredt som Prader-Willi syndrom, som har blitt langt mer omfattende studert) med høye tilknyttede helsekostnader; mer enn halvparten av de mistenkte leukodystrofiene har imidlertid ikke en definitiv diagnose, og er generelt klassifisert som "leukodystrofier av ukjent etiologi". Selv når en diagnose er oppnådd, varer den diagnostiske prosessen i gjennomsnitt åtte år og resulterer i testutgifter på over $8 000 i gjennomsnitt per pasient, inkludert flertallet av pasientene som aldri oppnår en diagnose i det hele tatt. Disse diagnostiske utfordringene representerer et presserende og uløst gap i kunnskap og sykdomskarakterisering, da det å få en definitiv diagnose er av største betydning for leukodystrofipasienter. Den diagnostiske opparbeidingen begynner med funn på kranial magnetisk resonansavbildning (MRI) etterfulgt av sekvensiell målrettet genetisk testing, men neste generasjons sekvenseringsteknologi (NGS) gir løftet om raske og mer kostnadseffektive tilnærminger.

Til tross for betydelige fremskritt i diagnostisk effekt, er det fortsatt betydelige problemer med hensyn til implementering av NGS i kliniske omgivelser. For det første er prøvekohorter som demonstrerer diagnostisk effekt generelt små, retrospektive og mottakelige for skjevhet, noe som til slutt gjør dem dårlige kandidater for nytteanalyser (for å bestemme hvor effektiv en test er til å gi en diagnose). For det andre har ikke historiske prøvekohorter blitt undersøkt prospektivt for informasjon om innvirkning på klinisk ledelse (om testen resulterer i ulik klinisk overvåking, endring i medisiner eller alternative kliniske intervensjoner).

For å løse disse problemene, gjennomførte studieteamet en undersøkelse av pasienter med mistenkt leukodystrofi eller andre genetiske lidelser som påvirker den hvite substansen i hjernen på tidspunktet for første bekreftelse av MR-avvik, med potensiell innsamling av pasienter tilfeldig mottatt etter "først til mølla, først til mølla"-basis fra et nettverk av kliniske ekspertnettsteder. Forsøkene ble randomisert til å motta tidlig (1 måned) eller sen (6 måneder) WGS, med SoC kliniske analyser utført sammen med WGS-testing. En interimsanalyse utført i mai 2018 vurderte disse studieresultatene for en kohort på trettifire (34) registrerte forsøkspersoner. To av disse fagene ble løst før fullstendig påmelding og ble beholdt som kontroller. Ni forsøkspersoner ble stratifisert til den umiddelbare armen, hvorav 5 (55,6 %) ble løst av WGS og 4 (44,4 %) var vedvarende uløste. Av de 23 forsøkspersonene som ble randomisert til den forsinkede armen, ble 14 (60,9 %) løst av WGS og 5 (21,7 %) av SoC, mens de resterende 4 (17,4 %) forble udiagnostisert. Den diagnostiske effekten av WGS i begge armer var signifikant i forhold til SoC (p<0,005). Tiden til diagnose var signifikant kortere i den umiddelbare WGS-gruppen (p<0,05). Den generelle diagnostiske effekten av kombinasjonen av WGS- og SoC-tilnærminger var 26/34 (76,5 %; 95 % KI = 58,8 % til 89,3 %) over <4 måneder, høyere enn historiske normer på <50 % over mer enn 5 år.

Studien søker nå å finne ut om WGS resulterer i endringer i klinisk behandling hos personer som er berørt av udiagnostiserte genetiske lidelser i den hvite substansen i hjernen i forhold til standard diagnostiske tilnærminger. Vi forventer at WGS vil produsere målbare nedstrømsendringer i klinisk ledelse, som definert av sykdomsspesifikk screening for komplikasjoner eller implementering av sykdomsspesifikke terapeutiske tilnærminger.