LeukoSEQ: Gesamtgenomsequenzierung als First-Line-Diagnosetool für Leukodystrophien

Leukodystrophien sind eine Gruppe von ungefähr 30 genetischen Krankheiten, die hauptsächlich die weiße Substanz des Gehirns betreffen, eine komplexe Struktur, die aus Axonen besteht, die von Myelin umhüllt sind, einer von Gliazellen stammenden lipidreichen Membran. Leukodystrophien sind häufig durch frühen Beginn, Spastik und Entwicklungsverzögerung gekennzeichnet und degenerativer Natur. Insgesamt sind Leukodystrophien relativ häufig (etwa 1 von 7000 Geburten oder fast doppelt so häufig wie das weitaus umfassender untersuchte Prader-Willi-Syndrom) mit hohen damit verbundenen Gesundheitskosten; jedoch haben mehr als die Hälfte der vermuteten Leukodystrophien keine endgültige Diagnose und werden im Allgemeinen als „Leukodystrophien unbekannter Ätiologie“ klassifiziert. Selbst wenn eine Diagnose gestellt wird, dauert der Diagnoseprozess durchschnittlich acht Jahre und führt zu Testkosten von durchschnittlich über 8.000 US-Dollar pro Patient, einschließlich der Mehrheit der Patienten, die überhaupt keine Diagnose erhalten. Diese diagnostischen Herausforderungen stellen eine dringende und ungelöste Wissenslücke und Krankheitscharakterisierung dar, da die Erlangung einer endgültigen Diagnose für Leukodystrophie-Patienten von größter Bedeutung ist. Die diagnostische Abklärung beginnt mit Befunden der kranialen Magnetresonanztomographie (MRT), gefolgt von sequenziellen gezielten Gentests, jedoch versprechen Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation (NGS) schnelle und kostengünstigere Ansätze.

Trotz erheblicher Fortschritte in der diagnostischen Wirksamkeit gibt es immer noch erhebliche Probleme in Bezug auf die Implementierung von NGS in klinischen Umgebungen. Erstens sind Stichprobenkohorten, die diagnostische Wirksamkeit demonstrieren, im Allgemeinen klein, retrospektiv und anfällig für Feststellungsverzerrungen, was sie letztendlich zu schlechten Kandidaten für Nutzenanalysen macht (um zu bestimmen, wie effizient ein Test bei der Erstellung einer Diagnose ist). Zweitens wurden historische Stichprobenkohorten nicht prospektiv auf Informationen zu Auswirkungen auf das klinische Management untersucht (ob die Testergebnisse bei einer anderen klinischen Überwachung, einer Änderung der Medikation oder alternativen klinischen Eingriffen resultieren).

Um diese Probleme anzugehen, führte das Studienteam eine Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf Leukodystrophie oder andere genetische Störungen durch, die die weiße Substanz des Gehirns zum Zeitpunkt der anfänglichen Bestätigung von MRT-Anomalien betreffen, mit einer prospektiven Sammlung von Patienten, die nach dem Zufallsprinzip nach dem „Wer zuerst kommt, First-Served"-Basis aus einem Netzwerk erfahrener klinischer Standorte. Die Probanden wurden randomisiert, um frühes (1 Monat) oder spätes (6 Monate) WGS zu erhalten, wobei klinische SoC-Analysen neben WGS-Tests durchgeführt wurden. Eine im Mai 2018 durchgeführte Zwischenanalyse bewertete diese Studienergebnisse für eine Kohorte von vierunddreißig (34) eingeschriebenen Probanden. Zwei dieser Probanden wurden vor der vollständigen Aufnahme gelöst und wurden als Kontrollen beibehalten. Neun Patienten wurden in den unmittelbaren Arm stratifiziert, von denen 5 (55,6 %) durch WGS behoben wurden und 4 (44,4 %) dauerhaft ungelöst waren. Von den 23 Patienten, die in den verzögerten Arm randomisiert wurden, wurden 14 (60,9 %) durch WGS und 5 (21,7 %) durch SoC behoben, während die restlichen 4 (17,4 %) blieb unerkannt. Die diagnostische Wirksamkeit von WGS war in beiden Armen relativ zu SoC signifikant (p < 0,005). Die Zeit bis zur Diagnose war in der unmittelbaren WGS-Gruppe signifikant kürzer (p < 0,05). Die diagnostische Gesamtwirksamkeit der Kombination aus WGS- und SoC-Ansätzen betrug 26/34 (76,5 %; 95 %-KI = 58,8 % bis 89,3 %) über <4 Monate und lag damit über den historischen Normen von <50 % über mehr als 5 Jahre.

Die Studie versucht nun zu bestimmen, ob WGS im Vergleich zu diagnostischen Standardansätzen zu Änderungen des klinischen Managements bei Patienten führt, die von nicht diagnostizierten genetischen Störungen der weißen Substanz des Gehirns betroffen sind. Wir gehen davon aus, dass WGS messbare nachgelagerte Veränderungen im klinischen Management bewirken wird, wie es durch krankheitsspezifisches Screening auf Komplikationen oder die Implementierung krankheitsspezifischer therapeutischer Ansätze definiert wird.