ブドウ膜黒色腫に対する間欠的セルメチニブ

包含基準:

• -組織病理学的に確認された転移性または切除不能なブドウ膜黒色腫の診断。 注 - この集団では GNAQ/11 変異の割合が高い (>90%) ため、ブドウ膜黒色腫の変異状態の文書化は将来的には必要ありません。
• -研究開始前にインフォームドコンセントを提供できる
• 年齢 ≥ 18 歳
• RECIST v1.1による測定可能な指標病変
• 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸)、従来の技術で 20 mm 以上、または ≥臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーによる 10 mm。
• -カルノフスキーパフォーマンスステータス≥60％または東部共同腫瘍学グループ（ECOG）≤2
• 経口薬を服用する能力
• -以前の治療によるすべての臨床的に重大な毒性は、グレード1以下でなければなりません（脱毛症を除く）

• 臓器と骨髄の機能と臨床検査値は次のとおりです。

  • 十分な骨髄機能
  • 絶対好中球数 (ANC) >1500 細胞/mm3
  • 血小板数 >100,000/mm3
  • ヘモグロビン >9.0g/dL

• 十分な肝機能

  • アンギオテンシン感受性試験/代替 (AST/ALT) <2.5x 肝疾患が記録されていない場合は正常値の上限、または肝疾患が記録されている場合は正常値の上限の 5 倍未満
  • -ギルバート病の既知の診断がない限り、総ビリルビンは正常上限の1.5倍未満
  • -アルカリホスファターゼ 肝疾患が記録されていない場合は正常上限の2.5倍未満、または肝疾患または骨疾患が記録されている場合は正常上限の6倍未満
  • クレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの患者の場合は m2。
• 妊娠の可能性のある女性の場合、妊娠検査（血清または尿）が陰性
• 発育中のヒト胎児に対するセルメチニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前、研究参加期間中、および研究中止後 4 週間、適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびセルメチニブ投与の完了後3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• -研究に参加する前の4週間以内に化学療法または免疫療法、または2週間以内に放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者。
• -他の治験薬を同時に投与されている患者。 緩和的放射線療法は、患者が他のすべての適格基準を満たしている限り許可されます。
• -血管アクセスのための外科的配置を除いて、研究治療を開始する前の最低4週間以内に最近の大手術を受けました。
• -セルメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• セルメチニブ (hyd-sulfate AZD6244) の投与中に補正 QT (QTc) 間隔を延長する可能性のある併用薬の使用を避けるために、あらゆる努力を払う必要があります。 患者がセルメチニブの投与中に QTc 間隔を延長する薬剤を中止できない場合は、心臓のモニタリングを綿密に行う必要があります。
• -QTc間隔が450ミリ秒を超える患者、またはQTc延長または不整脈イベントのリスクを高めるその他の要因（例： 心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴など）で、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIおよびIVの定義（付録Aを参照）を満たす心不全を含む患者は除外されます。
• -以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症：既知の肥大型心筋症、既知の不整脈性右心室心筋症、左心室収縮機能の以前の中等度または重度の障害（心エコー検査でLVEF <45％またはMuGAで同等） たとえ完全に回復したとしても.
• 安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動
• -ベースライン左心室駆出率（LVEF）がLLNを下回るか、心エコー検査または施設のMUGAの正常下限（LLN）で測定された<55％
• 重度の心臓弁膜症
• 制御不能な狭心症 - 薬物療法にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレード II-IV
• -治療開始前6か月以内の急性冠症候群
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• セルメチニブには催奇形性または流産作用がある可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 セルメチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がセルメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性患者は、セルメチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
• MEK、Ras、または Raf 阻害剤による前治療
• -ブドウ膜黒色腫の影響を受けていない眼における網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の現在の証拠/リスクの履歴; -眼圧（IOP）> 21mmgHGまたは制御されていない緑内障
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴
• -既知のB型またはC型肝炎の患者
• 難治性の吐き気と嘔吐、活発な胃腸疾患 (例: 炎症性腸疾患）、または十分な吸収を妨げる重大な腸切除
• 研究中にビタミンEサプリメントを服用している患者
• -状態が無症候性ではない限り、脳転移または脊髄圧迫が知られているか疑われている、手術および/または放射線で治療されており、治験薬の最初の投与前に少なくとも4週間安定している
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性≥CTCAE Grade 2、脱毛症を除く
• -他の重要な臨床的障害または検査所見の証拠があり、研究者が判断したように、患者が研究に参加することは望ましくありません。
• 二次性悪性腫瘍の治療を受けている患者