Jaksottainen selumetinibi uveaaliseen melanoomaan
Monikeskusvaiheen Ib tutkimus MEK-estäjän, selumetinibin, ajoittaisesta annostelusta potilailla, joilla on pitkälle edennyt uveaalinen melanooma, jota ei ole aiemmin hoidettu MEK-estäjillä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Uveaalinen melanooma (UM) on yleisin primaarinen silmänsisäinen pahanlaatuinen syöpä aikuisilla, ja se syntyy silmän suonipunoksen melanosyyteistä. Metastaasien kehittyminen on yleistä, ja sitä esiintyy noin 50 %:lla potilaista, joilla on posteriorinen UM 15 vuoden sisällä alkuperäisestä diagnoosista ja hoidosta. Koska tälle taudille ei ole vielä tunnistettu tehokasta systeemistä hoitoa, metastaattisen UM:n tulokset ovat huonot ja eloonjäämisajan mediaani on 12 kuukautta.
FDA:n hyväksymää hoitoa ei ole potilaille, joilla on pitkälle edennyt UM. Tutkimukset ovat osoittaneet, että mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasireitin (MAPK) estäminen MEK-estäjän selumetinibillä (hydrosulfaatti AZD6244) on tehokas uveaalisen melanooman hoito, mutta tästä hoidosta huolimatta parantumista ei saavuteta. Vaikka selumetinibin kaltaisia lääkkeitä on tutkittu, kun potilaat ottavat hoitoa päivittäin, tutkimus on osoittanut, että joissakin tapauksissa voi olla parempi käyttää hoitoa ajoittaisessa aikataulussa. Tällainen strategia voi vähentää sivuvaikutuksia, sallia suurempien lääkeannosten käytön, estää täydellisemmin MAPK-reitin ja estää lääkeresistenssimekanismien kehittymisen kasvaimessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histopatologisesti vahvistettu metastasoituneen tai ei-leikkaavan uveaalisen melanooman diagnoosi. Huomautus - Uveaalisen melanooman mutaatiostatuksen dokumentointia ei vaadita tulevaisuuteen, koska GNAQ/11-mutaatioiden määrä (> 90 %) tässä populaatiossa on korkea
- Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ennen tutkimuksen aloittamista
- Ikä ≥ 18 vuotta vanha
- Mitattavissa oleva indikaattorivaurio RECIST v1.1:llä
- Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan.
- Karnofsky Performance Status ≥ 60 % tai Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
- Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
- Kaikkien aiemman hoidon kliinisesti merkittävien toksisuuksien on oltava ≤ astetta 1 (poikkeuksena hiustenlähtö)
Elinten ja ytimen toiminta ja laboratorioarvot seuraavasti:
- Riittävä luuytimen toiminta
- absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1500 solua/mm3
- verihiutaleiden määrä >100 000/mm3
- hemoglobiini > 9,0 g/dl
Riittävä maksan toiminta
- Angiotensiiniherkkyystesti/vaihtoehto (AST/ALT) <2,5x normaalin yläraja, jos ei dokumentoitua maksasairautta tai <5x normaalin yläraja, jos dokumentoitu maksasairaus
- Kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja, ellei ole tiedossa Gilbertin taudin diagnoosia
- Alkalinen fosfataasi <2,5x normaalin yläraja, jos ei dokumentoitua maksasairautta tai <6x normaalin yläraja, jos dokumentoitu maksa- tai luusairaus
- Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
- Negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) hedelmällisessä iässä oleville naisille
- Selumetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 viikkoa tutkimuksen keskeyttämisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta selumetinibin hoidon päättymisen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa 4 viikon sisällä tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista.
- Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti muita tutkimusaineita. Palliatiivinen sädehoito on sallittua niin kauan kuin potilas täyttää kaikki muut kelpoisuusvaatimukset.
- Sinulle on tehty äskettäin suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta leikkauspaikkaa verisuonten pääsyä varten.
- Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat selumetinibin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä
- On pyrittävä kaikin tavoin välttämään samanaikaisen lääkkeen käyttöä, joka voi pidentää korjattua QT-aikaa (QTc) selumetinibin (hydrosulfaatti AZD6244) käytön aikana. Jos potilas ei voi keskeyttää QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttöä selumetinibihoidon aikana, sydäntä on seurattava tarkasti.
- Potilaat, joiden QTc-aika on > 450 ms tai muita tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. Sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä), mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) luokan III ja IV määritelmät (katso liite A).
- Aiempi tai nykyinen kardiomyopatia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat: tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia, tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF <45 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa MuGA:ssa), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut .
- Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm EKG:ssä levossa
- Lähtötaso Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle LLN:n tai < 55 % mitattuna kaikukardiografialla tai laitoksen normaalin alarajalla (LLN) MUGA:lle
- Vaikea sydänläppäsairaus
- Hallitsematon angina - Kanadan sydän- ja verisuoniyhdistyksen aste II-IV lääkehoidosta huolimatta
- Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska selumetinibi voi olla teratogeeninen tai sillä voi olla aborttivaikutuksia. Koska äidin selumetinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan selumetinibillä.
- HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska selumetinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.
- Aiempi hoito MEK-, Ras- tai Raf-estäjillä
- Aiemmat todisteet/riski verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisesta (RPED) silmässä, johon uveaalinen melanooma ei vaikuta; silmänsisäinen paine (IOP) > 21 mmgHG tai hallitsematon glaukooma
- Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
- Potilaat, joilla on B- tai C-hepatiitti
- Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, aktiivinen maha-suolikanavan sairaus (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen
- Potilaat, jotka ottavat E-vitamiinilisää tutkimuksen aikana
- sinulla on tiedossa tai epäilty aivoetastaasseja tai selkäytimen kompressio, ellei tila ole ollut oireeton, on hoidettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla ja on ollut vakaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
- Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus ≥ CTCAE Grade 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö
- Sinulla on todisteita muista merkittävistä kliinisistä häiriöistä tai laboratoriolöydöksistä, jotka tutkijan arvioiden mukaan tekevät potilaan tutkimukseen osallistumisen epätoivottavaksi.
- Potilaat, joita hoidetaan aktiivisesti sekundaarisen pahanlaatuisuuden vuoksi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annostaso 1: Selumetinibi
Koehenkilöt saavat selumetinibia (hydrosulfaatti AZD6244) suun kautta kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, mitä seuraa neljä vapaapäivää neljän viikon jaksoissa 100 mg:n annoksella.
|
100 mg, kapselit suun kautta, kahdesti päivässä Oraalisesti aktiivinen, pieni molekyyli, jolla on potentiaalista antineoplastista aktiivisuutta. Selumetinibi on ATP-riippumaton mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) tai MAPK/solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasikinaasin (ERK) 1 ja 2 inhibiittori. Selumetinibin sekä MEK1:n että 2:n esto estää MEK1/2:n aktivoitumisen. riippuvaisia efektoriproteiineja ja transkriptiotekijöitä, mikä johtaa solujen lisääntymisen estoon erilaisissa syövissä.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annostaso 2: Selumetinibi
Koehenkilöt saavat selumetinibia (hydrosulfaatti AZD6244) suun kautta kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, mitä seuraa neljä vapaapäivää neljän viikon jaksoissa 125 mg:n annoksella.
|
125 mg, kapselit suun kautta, kahdesti päivässä Oraalisesti aktiivinen, pieni molekyyli, jolla on potentiaalista antineoplastista aktiivisuutta. Selumetinibi on ATP-riippumaton mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) tai MAPK/solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasikinaasin (ERK) 1 ja 2 inhibiittori. Selumetinibin sekä MEK1:n että 2:n esto estää MEK1/2:n aktivoitumisen. riippuvaisia efektoriproteiineja ja transkriptiotekijöitä, mikä johtaa solujen lisääntymisen estoon erilaisissa syövissä.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annostaso 3: Selumetinibi
Koehenkilöt saavat selumetinibia (hydrosulfaatti AZD6244) suun kautta kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, mitä seuraa neljä vapaapäivää neljän viikon jaksoissa 150 mg:n annoksella.
|
150 mg, kapselit suun kautta, kahdesti päivässä Oraalisesti aktiivinen, pieni molekyyli, jolla on potentiaalista antineoplastista aktiivisuutta. Selumetinibi on ATP-riippumaton mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) tai MAPK/solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasikinaasin (ERK) 1 ja 2 inhibiittori. Selumetinibin sekä MEK1:n että 2:n esto estää MEK1/2:n aktivoitumisen. riippuvaisia efektoriproteiineja ja transkriptiotekijöitä, mikä johtaa solujen lisääntymisen estoon erilaisissa syövissä.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annostaso 4: Selumetinibi
Koehenkilöt saavat selumetinibia (hydrosulfaatti AZD6244) suun kautta kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, mitä seuraa neljä vapaapäivää neljän viikon jaksoissa 175 mg:n annoksella.
|
175 mg, oraaliset kapselit, kahdesti päivässä Oraalisesti aktiivinen, pieni molekyyli, jolla on potentiaalista antineoplastista aktiivisuutta. Selumetinibi on ATP-riippumaton mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) tai MAPK/solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasikinaasin (ERK) 1 ja 2 inhibiittori. Selumetinibin sekä MEK1:n että 2:n esto estää MEK1/2:n aktivoitumisen. riippuvaisia efektoriproteiineja ja transkriptiotekijöitä, mikä johtaa solujen lisääntymisen estoon erilaisissa syövissä.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annostaso 5: Selumetinibi
Koehenkilöt saavat selumetinibia (hydrosulfaatti AZD6244) suun kautta kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, mitä seuraa neljä vapaapäivää neljän viikon jaksoissa 200 mg:n annoksella.
|
200 mg, kapselit suun kautta, kahdesti päivässä Oraalisesti aktiivinen, pieni molekyyli, jolla on potentiaalista antineoplastista aktiivisuutta. Selumetinibi on ATP-riippumaton mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) tai MAPK/solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasikinaasin (ERK) 1 ja 2 inhibiittori. Selumetinibin sekä MEK1:n että 2:n esto estää MEK1/2:n aktivoitumisen. riippuvaisia efektoriproteiineja ja transkriptiotekijöitä, mikä johtaa solujen lisääntymisen estoon erilaisissa syövissä.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annostaso 6: Selumetinibi
Koehenkilöt saavat selumetinibia (hydrosulfaatti AZD6244) suun kautta kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, mitä seuraa neljä vapaapäivää neljän viikon jaksoissa 225 mg:n annoksella.
|
225 mg, oraaliset kapselit, kahdesti päivässä Oraalisesti aktiivinen, pieni molekyyli, jolla on potentiaalista antineoplastista aktiivisuutta. Selumetinibi on ATP-riippumaton mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) tai MAPK/solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasikinaasin (ERK) 1 ja 2 inhibiittori. Selumetinibin sekä MEK1:n että 2:n esto estää MEK1/2:n aktivoitumisen. riippuvaisia efektoriproteiineja ja transkriptiotekijöitä, mikä johtaa solujen lisääntymisen estoon erilaisissa syövissä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos (MTD) ajoittaista selumetinibia
Aikaikkuna: Jopa 8 viikkoa
|
MTD määritellään annokseksi, joka liittyy 25 % annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) tavoitetodennäköisyyteen.
DLT arvioidaan kahden ensimmäisen hoitojakson aikana (eli 8 viikkoa) annoksen valintaa varten myöhempää potilaan hoidon aloitusta varten.
|
Jopa 8 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten määrä (AE)
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
AE-tapausten määrä koko tutkimuksen aikana ajoittaisen selumetinibin turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi
|
Jopa 2 vuotta
|
|
Vakavien haittatapahtumien (SAE) määrä
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
SAE-tapausten lukumäärä koko tutkimuksen aikana, jotta voidaan arvioida ajoittaisen selumetinibin turvallisuutta ja siedettävyyttä
|
Jopa 2 vuotta
|
|
Koehenkilöiden määrä, joilla on annosta rajoittava toksisuus (DLT)
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Koehenkilöiden määrä, joilla oli DLT-hoito koko tutkimuksen ajan, jotta voidaan arvioida ajoittaisen selumetinibin turvallisuutta ja siedettävyyttä.
Toksisuus luokiteltiin käyttämällä National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 4.0).
Toistuvien haittatapahtumien (AE) osalta arvioitiin korkein raportoitu luokka tapahtumaa kohti potilasta kohti.
DLT-havaintojakso oli 8 viikkoa hoidon aloittamisesta.
DLT määriteltiin joksikin seuraavista: 1) mikä tahansa vakava haittavaikutus, jonka katsottiin liittyvän tutkittavaan hoitoon (mukaan lukien asteen 1 tai 2 silmätoksisuus, joka vaatii annoksen pienentämistä); 2) saa <75 % suunnitelluista annoksista viikkojen 1-8 aikana; ja 3) tutkimushoitoon liittyvä kuolema.
|
8 viikkoa
|
|
Kokonaisvastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
Kokonaisvasteprosentti (ORR) määriteltiin vahvistetuksi täydelliseksi vasteeksi (CR) (kaikkien kohdeleesioiden katoaminen).
Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (riippumatta siitä, onko kyseessä kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin tai osittainen vaste (PR) (Vähintään 30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perusviivan summahalkaisijat) RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
|
Jopa 2 vuotta
|
|
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
PFS mitataan ilmoittautumispäivästä etenemis- tai kuolemapäivään sen mukaan, kumpi tapahtui ensin.
|
Jopa 2 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
|
Käyttöjärjestelmä on määritelty aika rekisteröintipäivästä kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
Jopa 2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Shaheer Khan, DO, Columbia University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAAQ6999
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .