Selumetinib intermittente per melanoma uveale

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istopatologicamente confermata di melanoma uveale metastatico o non resecabile. Nota: la documentazione dello stato mutazionale per il melanoma uveale non sarà richiesta in modo prospettico dato l'alto tasso di mutazioni GNAQ/11 (>90%) in questa popolazione
• In grado di fornire il consenso informato prima dell'inizio dello studio
• Età ≥ 18 anni
• Lesione indicatore misurabile da RECIST v1.1
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• Karnofsky Performance Status ≥ 60% o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Capacità di assumere farmaci per via orale
• Tutte le tossicità clinicamente significative della terapia precedente devono essere di grado ≤ 1 (ad eccezione dell'alopecia)

• Funzionalità degli organi e del midollo e valori di laboratorio come segue:

  • Adeguata funzionalità midollare
  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500 cellule/mm3
  • conta piastrinica > 100.000/mm3
  • emoglobina > 9,0 g/dL

• Adeguata funzionalità epatica

  • Test di sensibilità all'angiotensina/alternativa (AST/ALT)<2,5x limite superiore della norma se nessuna malattia epatica documentata o <5 volte il limite superiore della norma se malattia epatica documentata
  • Bilirubina totale <1,5 volte il limite superiore della norma a meno che non sia nota la diagnosi della malattia di Gilbert
  • Fosfatasi alcalina <2,5 volte il limite superiore della norma se nessuna malattia epatica documentata o <6 volte il limite superiore della norma se documentata malattia del fegato o delle ossa
  • Clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Test di gravidanza negativo (siero o urina) per le donne in età fertile
• Gli effetti di selumetinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 4 settimane dopo l'interruzione dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di selumetinib.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o immunoterapia entro 4 settimane o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali. La radioterapia palliativa sarà consentita a condizione che il paziente soddisfi tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• - Hanno subito un intervento chirurgico importante recente entro almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib
• Deve essere fatto ogni sforzo per evitare l'uso di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT corretto (QTc) durante il trattamento con selumetinib (id-solfato AZD6244). Se il paziente non può interrompere i farmaci che prolungano l'intervallo QTc durante il trattamento con selumetinib, deve essere eseguito un attento monitoraggio cardiaco.
• Pazienti con intervallo QTc >450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici (es. Insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) inclusa l'insufficienza cardiaca che soddisfa le definizioni di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice A).
• Cardiomiopatia pregressa o in atto, inclusa ma non limitata a quanto segue: cardiomiopatia ipertrofica nota, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota, precedente compromissione moderata o grave della funzione sistolica del ventricolo sinistro (LVEF <45% all'ecocardiografia o equivalente al MuGA) anche se si è verificato un recupero completo .
• Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore all'LLN o <55% misurata mediante ecocardiografia o limite inferiore della norma (LLN) dell'istituto per MUGA
• Grave cardiopatia valvolare
• Angina incontrollata - Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica
• Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché selumetinib può essere teratogeno o avere effetti abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con selumetinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con selumetinib.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con selumetinib.
• Precedente trattamento con un inibitore di MEK, Ras o Raf
• Anamnesi di evidenza/rischio attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED) nell'occhio non affetto da melanoma uveale; pressione intraoculare (IOP) >21 mmgHG o glaucoma non controllato
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Pazienti con epatite B o C nota
• Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale attiva (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o una significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento
• Pazienti che assumono integratori di vitamina E durante lo studio
• Avere metastasi cerebrali note o sospette o compressione del midollo spinale, a meno che la condizione non sia stata asintomatica, sia stata trattata con intervento chirurgico e / o radiazioni ed è rimasta stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi tossicità irrisolta ≥ Grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia
• Avere evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
• Pazienti in trattamento attivo per un tumore maligno secondario