Intermittierendes Selumetinib bei Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Histopathologisch gesicherte Diagnose eines metastasierten oder inoperablen Aderhautmelanoms. Hinweis – Aufgrund der hohen Rate an GNAQ/11-Mutationen (> 90 %) in dieser Population ist die Dokumentation des Mutationsstatus für das Aderhautmelanom prospektiv nicht erforderlich
• Kann vor Beginn der Studie eine Einverständniserklärung abgeben
• Alter ≥ 18 Jahre alt
• Messbare Indikatorläsion nach RECIST v1.1
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Karnofsky Performance Status ≥ 60 % oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Alle klinisch signifikanten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie müssen ≤ Grad 1 sein (mit Ausnahme von Alopezie)

• Organ- und Markfunktion und Laborwerte wie folgt:

  • Ausreichende Markfunktion
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 Zellen/mm3
  • Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
  • Hämoglobin >9,0 g/dl

• Ausreichende Leberfunktion

  • Angiotensin-Empfindlichkeitstest/alternativ (AST/ALT)<2,5x Obergrenze des Normalwerts, wenn keine dokumentierte Lebererkrankung vorliegt, oder <5x Obergrenze des Normalwerts, wenn eine dokumentierte Lebererkrankung vorliegt
  • Gesamtbilirubin < 1,5-facher oberer Grenzwert des Normalwerts, es sei denn, es wurde eine Gilbert-Krankheit diagnostiziert
  • Alkalische Phosphatase <2,5x Obergrenze des Normalwerts, wenn keine dokumentierte Lebererkrankung vorliegt, oder <6x Obergrenze des Normalwerts, wenn Leber- oder Knochenerkrankung dokumentiert ist
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Die Wirkungen von Selumetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie 4 Wochen nach Studienabbruch zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Selumetinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Chemotherapie oder Immuntherapie oder eine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Studie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten. Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, solange der Patient alle anderen Eignungskriterien erfüllt.
• Hatte kürzlich eine größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind
• Es muss alles unternommen werden, um die Anwendung einer Begleitmedikation zu vermeiden, die das korrigierte QT (QTc)-Intervall während der Behandlung mit Selumetinib (Hydrosulfat AZD6244) verlängern kann. Wenn der Patient Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern, während der Behandlung mit Selumetinib nicht absetzen kann, sollte eine engmaschige Herzüberwachung durchgeführt werden.
• Patienten mit einem QTc-Intervall > 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese) einschließlich Herzinsuffizienz, die den Definitionen der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht (siehe Anhang A), sind ausgeschlossen.
• Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: bekannte hypertrophe Kardiomyopathie, bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF <45 % bei Echokardiographie oder gleichwertig bei MuGA), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist .
• Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG
• Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter der LLN oder < 55 %, gemessen durch Echokardiographie oder die untere Normalgrenze (LLN) der Einrichtung für MUGA
• Schwere Herzklappenerkrankung
• Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medikamentöser Therapie
• Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Selumetinib teratogen oder abortiv wirken kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit Selumetinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Selumetinib behandelt wird.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Selumetinib nicht geeignet.
• Vorherige Behandlung mit einem MEK-, Ras- oder Raf-Inhibitor
• Vorgeschichte aktueller Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED) in einem Auge, das nicht von einem Aderhautmelanom betroffen ist; Augeninnendruck (IOD) > 21 mmgHG oder unkontrolliertes Glaukom
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Patienten mit bekannter Hepatitis B oder C
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, aktive Magen-Darm-Erkrankungen (z. entzündliche Darmerkrankung) oder eine signifikante Darmresektion, die eine adäquate Resorption ausschließen würde
• Patienten, die während der Studie Vitamin-E-Präparate einnehmen
• Haben Sie bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, der Zustand war asymptomatisch, wurde mit einer Operation und / oder Bestrahlung behandelt und war mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation stabil
• Jede ungelöste Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 von einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie
• Beweise für andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde haben, die es nach Einschätzung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen.
• Patienten, die aktiv wegen einer sekundären Malignität behandelt werden