Selumetinib intermitente para el melanoma uveal

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histopatológicamente de melanoma uveal metastásico o irresecable. Nota: no se requerirá la documentación prospectiva del estado de mutación para el melanoma uveal dada la alta tasa de mutaciones GNAQ/11 (>90 %) en esta población
• Capaz de dar su consentimiento informado antes del inicio del estudio
• Edad ≥ 18 años
• Lesión indicadora medible por RECIST v1.1
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 % o Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Todas las toxicidades clínicamente significativas de la terapia anterior deben ser ≤ grado 1 (con la excepción de la alopecia)

• Función de órganos y médula y valores de laboratorio de la siguiente manera:

  • Función adecuada de la médula
  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500 células/mm3
  • recuento de plaquetas >100.000/mm3
  • hemoglobina >9,0 g/dL

• Función hepática adecuada

  • Prueba de sensibilidad a la angiotensina/alternativa (AST/ALT)<2,5x límite superior de lo normal si no hay enfermedad hepática documentada o <5 veces el límite superior de lo normal si hay enfermedad hepática documentada
  • Bilirrubina total <1,5 veces el límite superior de lo normal a menos que se conozca el diagnóstico de la enfermedad de Gilbert
  • Fosfatasa alcalina <2,5 veces el límite superior de la normalidad si no se documenta enfermedad hepática o <6x el límite superior de la normalidad si se documenta enfermedad hepática o ósea
  • Depuración de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Prueba de embarazo negativa (suero u orina) para mujeres en edad fértil
• Se desconocen los efectos de selumetinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y 4 semanas después de la interrupción del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de selumetinib.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo. Se permitirá la radioterapia paliativa siempre que el paciente cumpla con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Haber tenido una cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selumetinib
• Se debe hacer todo lo posible para evitar el uso de un medicamento concomitante que pueda prolongar el intervalo QT corregido (QTc) mientras se recibe selumetinib (hidrosulfato AZD6244). Si el paciente no puede suspender los medicamentos que prolongan el intervalo QTc mientras recibe selumetinib, se debe realizar una estrecha monitorización cardíaca.
• Pacientes con intervalo QTc >450 mseg u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QTc o eventos arrítmicos (ej. Se excluyen la insuficiencia cardíaca, la hipopotasemia, los antecedentes familiares de síndrome de QT largo), incluida la insuficiencia cardíaca que cumple con las definiciones de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice A).
• Miocardiopatía previa o actual que incluye, entre otras, las siguientes: miocardiopatía hipertrófica conocida, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida, deterioro previo moderado o grave de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI <45 % en ecocardiografía o equivalente en MuGA), incluso si se ha producido una recuperación completa .
• Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial por debajo del LLN o <55 % medido por ecocardiografía o el límite inferior normal (LLN) de la institución para MUGA
• Enfermedad cardíaca valvular severa
• Angina no controlada - Grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar de la terapia médica
• Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el selumetinib puede ser teratogénico o tener efectos abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con selumetinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con selumetinib.
• Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con selumetinib.
• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK, Ras o Raf
• Antecedentes de evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (RVO) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED) en el ojo no afectado por melanoma uveal; presión intraocular (PIO) >21 mmgHG o glaucoma no controlado
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Pacientes con hepatitis B o C conocida
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal activa (p. enfermedad inflamatoria intestinal), o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
• Pacientes que toman suplementos de vitamina E durante el estudio
• Tener metástasis cerebrales conocidas o sospechadas o compresión de la médula espinal, a menos que la afección haya sido asintomática, haya sido tratada con cirugía y/o radiación, y haya permanecido estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta ≥ CTCAE Grado 2 de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia
• Tener evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que, a juicio del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio.
• Pacientes en tratamiento activo por una neoplasia maligna secundaria.