Intermitterende Selumetinib for Uveal Melanom

Inklusionskriterier:

• Histopatologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller uoperabelt uvealt melanom. Bemærk - Dokumentation af mutationsstatus for uveal melanom vil ikke være påkrævet prospektivt på grund af den høje frekvens af GNAQ/11-mutationer (>90%) i denne population
• I stand til at give informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsen
• Alder ≥ 18 år
• Målbar indikatorlæsion af RECIST v1.1
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse.
• Karnofsky Performance Status ≥ 60 % eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Evne til at tage oral medicin
• Alle klinisk signifikante toksiciteter fra tidligere behandling skal være ≤ grad 1 (med undtagelse af alopeci)

• Organ- og marvfunktion og laboratorieværdier som følger:

  • Tilstrækkelig marvfunktion
  • absolut neutrofiltal (ANC) >1500 celler/mm3
  • blodpladetal >100.000/mm3
  • hæmoglobin >9,0 g/dL

• Tilstrækkelig leverfunktion

  • Angiotensin følsomhedstest/alternativ (AST/ALT)<2,5x øvre normalgrænse, hvis der ikke er dokumenteret leversygdom eller <5x øvre normalgrænse, hvis der er dokumenteret leversygdom
  • Total bilirubin <1,5X øvre normalgrænse, medmindre kendt diagnose af Gilberts sygdom
  • Alkalisk fosfatase <2,5x øvre normalgrænse, hvis ingen dokumenteret leversygdom eller <6x øvre normalgrænse, hvis der er dokumenteret lever- eller knoglesygdom
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Negativ graviditetstest (serum eller urin) for kvinder i den fødedygtige alder
• Effekten af ​​selumetinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og 4 uger efter undersøgelsesophør. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af selumetinib-administration.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter, der samtidig får andre forsøgsmidler. Palliativ strålebehandling vil være tilladt, så længe patienten opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• Har for nylig haft en større operation inden for mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib
• Der skal gøres alt for at undgå brug af samtidig medicin, der kan forlænge det korrigerede QT (QTc)-interval, mens du får selumetinib (hyd-sulfat AZD6244). Hvis patienten ikke kan seponere medicin, der forlænger QTc-intervallet, mens han får selumetinib, bør der udføres tæt hjerteovervågning.
• Patienter med QTc-interval >450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser (f. Hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom) inklusive hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definitioner (se bilag A) er udelukket.
• Tidligere eller nuværende kardiomyopati, herunder, men ikke begrænset til, følgende: kendt hypertrofisk kardiomyopati, kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikels systoliske funktion (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på MuGA), selvom fuld restitution er fundet sted .
• Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile
• Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under LLN eller <55 % målt ved ekkokardiografi eller institutionens nedre normalgrænse (LLN) for MUGA
• Alvorlig hjerteklapsygdom
• Ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling
• Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi selumetinib kan være teratogent eller have abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med selumetinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med selumetinib.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med selumetinib.
• Forudgående behandling med en MEK-, Ras- eller Raf-hæmmer
• Anamnese med aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED) i øjet upåvirket af uvealt melanom; intraokulært tryk (IOP) >21mmgHG eller ukontrolleret glaukom
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Patienter med kendt hepatitis B eller C
• Refraktær kvalme og opkastning, aktiv mave-tarmsygdom (f. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Patienter, der tager vitamin E-tilskud under undersøgelse
• Har kendt eller mistænkt hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre tilstanden har været asymptomatisk, er blevet behandlet med kirurgi og/eller stråling og har været stabil i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin
• Enhver uafklaret toksicitet ≥ CTCAE Grade 2 fra tidligere kræftbehandling, undtagen alopeci
• Har bevis for enhver anden signifikant klinisk lidelse eller laboratoriefund, der, som vurderet af investigator, gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen.
• Patienter, der aktivt behandles for en sekundær malignitet