Intermitentní selumetinib pro uveální melanom

Kritéria pro zařazení:

• Histopatologicky potvrzená diagnóza metastatického nebo neresekovatelného uveálního melanomu. Poznámka – Dokumentace stavu mutace pro uveální melanom nebude prospektivně vyžadována vzhledem k vysoké míře mutací GNAQ/11 (>90 %) v této populaci
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas před zahájením studie
• Věk ≥ 18 let
• Měřitelná indikátorová léze podle RECIST v1.1
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Karnofsky Performance Status ≥ 60 % nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Schopnost užívat perorální léky
• Všechny klinicky významné toxicity z předchozí léčby musí být ≤ 1. stupně (s výjimkou alopecie)

• Funkce orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty:

  • Přiměřená funkce dřeně
  • absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500 buněk/mm3
  • počet krevních destiček >100 000/mm3
  • hemoglobin > 9,0 g/dl

• Přiměřená funkce jater

  • Test citlivosti na angiotenzin/alternativa (AST/ALT)<2,5x horní hranice normálu, pokud není prokázáno onemocnění jater, nebo <5násobek horní hranice normy, pokud není prokázáno onemocnění jater
  • Celkový bilirubin <1,5násobek horní hranice normy, pokud není známa diagnóza Gilbertovy choroby
  • Alkalická fosfatáza <2,5násobek horní hranice normy, pokud není prokázáno onemocnění jater, nebo <6násobek horní hranice normy, pokud není prokázáno onemocnění jater nebo kostí
  • Clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Negativní těhotenský test (sérum nebo moč) pro ženy ve fertilním věku
• Účinky selumetinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 4 týdny po ukončení studie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání selumetinibu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo imunoterapii během 4 týdnů nebo radiační terapii během 2 týdnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti, kteří současně dostávají jiné hodnocené látky. Paliativní radiační terapie bude povolena, pokud pacient splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Prodělali nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib
• Při podávání selumetinibu (hyd-sulfát AZD6244) je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby se zabránilo současnému užívání léků, které mohou prodloužit upravený QT (QTc) interval. Pokud pacient nemůže vysadit léky, které prodlužují QTc interval během léčby selumetinibem, je třeba pečlivě sledovat srdeční činnost.
• Pacienti s QTc intervalem > 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod (např. Srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), včetně srdečního selhání, které odpovídá definicím třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha A), jsou vyloučeny.
• Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující: známá hypertrofická kardiomyopatie, známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalent na MuGA), i když došlo k úplnému zotavení .
• Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu
• Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod LLN nebo <55 % měřeno echokardiografií nebo dolní hranicí normálu instituce (LLN) pro MUGA
• Těžké chlopenní onemocnění srdce
• Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory lékařské terapii
• Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože selumetinib může být teratogenní nebo může mít abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky selumetinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena selumetinibem.
• HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí se selumetinibem.
• Předchozí léčba inhibitorem MEK, Ras nebo Raf
• Anamnéza současných důkazů/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) v oku nepostiženém uveálním melanomem; nitrooční tlak (IOP) >21 mmgHG nebo nekontrolovaný glaukom
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Pacienti se známou hepatitidou B nebo C
• Refrakterní nauzea a zvracení, aktivní gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by zabránila adekvátní absorpci
• Pacienti užívající doplňky vitaminu E během studie
• Mít známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo kompresi míchy, pokud tento stav nebyl asymptomatický, byl léčen chirurgicky a/nebo ozařováním a byl stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku
• Jakákoli nevyřešená toxicita ≥ CTCAE stupně 2 z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie
• Mít důkazy o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, které podle posouzení zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii.
• Pacienti aktivně léčeni pro sekundární malignitu