Selumetinibe intermitente para melanoma uveal

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histopatologicamente confirmado de melanoma uveal metastático ou irressecável. Nota - A documentação do status de mutação para melanoma uveal não será necessária prospectivamente devido à alta taxa de mutações GNAQ/11 (>90%) nesta população
• Capaz de fornecer consentimento informado antes do início do estudo
• Idade ≥ 18 anos
• Lesão indicadora mensurável por RECIST v1.1
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Karnofsky Performance Status ≥ 60% ou Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Capacidade de tomar medicamentos orais
• Todas as toxicidades clinicamente significativas da terapia anterior devem ser ≤ grau 1 (com exceção da alopecia)

• Função de órgãos e medula e valores laboratoriais como segue:

  • Função medular adequada
  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500 células/mm3
  • contagem de plaquetas >100.000/mm3
  • hemoglobina >9,0g/dL

• Função hepática adequada

  • Teste de Sensibilidade à Angiotensina/alternativa (AST/ALT) <2,5x limite superior do normal se não houver doença hepática documentada ou <5x limite superior do normal se doença hepática documentada
  • Bilirrubina total <1,5X limite superior do normal, a menos que o diagnóstico conhecido da doença de Gilbert
  • Fosfatase alcalina <2,5x limite superior do normal se não houver doença hepática documentada ou <6x limite superior do normal se doença hepática ou óssea documentada
  • Depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Teste de gravidez negativo (soro ou urina) para mulheres com potencial para engravidar
• Os efeitos de selumetinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 4 semanas após a descontinuação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de selumetinibe.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou imunoterapia em 4 semanas ou radioterapia em 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental simultaneamente. A radioterapia paliativa será permitida desde que o paciente atenda a todos os outros critérios de elegibilidade.
• Ter feito uma grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinibe
• Todo esforço deve ser feito para evitar o uso concomitante de medicação que possa prolongar o intervalo QT corrigido (QTc) durante o tratamento com selumetinibe (hidrsulfato AZD6244). Se o paciente não puder descontinuar os medicamentos que prolongam o intervalo QTc enquanto estiver recebendo selumetinibe, deve ser realizado monitoramento cardíaco rigoroso.
• Pacientes com intervalo QTc >450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos arrítmicos (ex. Insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo), incluindo insuficiência cardíaca que atenda às definições de classes III e IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice A).
• Cardiomiopatia prévia ou atual, incluindo, entre outros: cardiomiopatia hipertrófica conhecida, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida, comprometimento moderado ou grave da função sistólica do ventrículo esquerdo (FEVE <45% na ecocardiografia ou equivalente no MuGA), mesmo que tenha ocorrido recuperação total .
• Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso
• Linha de base Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do LIN ou <55% medido por ecocardiografia ou limite inferior normal da instituição (LLN) para MUGA
• Valvulopatia grave
• Angina não controlada - Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica
• Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o selumetinibe pode ser teratogênico ou ter efeitos abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com selumetinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com selumetinibe.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com selumetinibe.
• Tratamento prévio com um inibidor de MEK, Ras ou Raf
• Histórico de evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED) no olho não afetado por melanoma uveal; pressão intraocular (PIO) > 21mmgHG ou glaucoma descontrolado
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Pacientes com hepatite B ou C conhecida
• Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal ativa (p. doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Pacientes tomando suplementos de vitamina E durante o estudo
• Ter metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas ou compressão da medula espinhal, a menos que a condição tenha sido assintomática, tenha sido tratada com cirurgia e/ou radiação e esteja estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo
• Qualquer toxicidade não resolvida ≥ CTCAE Grau 2 de terapia anti-câncer anterior, exceto para alopecia
• Ter evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que, conforme julgado pelo investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo.
• Pacientes sendo tratados ativamente para uma malignidade secundária