Przerywany selumetynib w przypadku czerniaka błony naczyniowej oka
Wieloośrodkowe badanie fazy Ib dotyczące przerywanego dawkowania inhibitora MEK, selumetynibu, pacjentom z zaawansowanym czerniakiem błony naczyniowej oka, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem MEK
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Czerniak błony naczyniowej oka (UM) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wewnątrzgałkowym u dorosłych i wywodzi się z melanocytów splotu naczyniówkowego oka. Rozwój przerzutów jest powszechny i występuje u około 50% pacjentów z tylnym UM w ciągu 15 lat od wstępnego rozpoznania i leczenia. Ponieważ nie zidentyfikowano jeszcze skutecznej terapii ogólnoustrojowej tej choroby, wyniki leczenia UM z przerzutami są słabe, a mediana przeżycia wynosi 12 miesięcy.
Nie ma terapii zatwierdzonej przez FDA dla pacjentów z zaawansowanym UM. Badania wykazały, że hamowanie szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) za pomocą inhibitora MEK selumetynibu (wodorosiarczan AZD6244) jest skuteczną terapią czerniaka błony naczyniowej oka, ale pomimo tego leczenia nie udaje się wyleczyć. Chociaż leki takie jak selumetynib były badane, gdy pacjenci przyjmują je codziennie, badania wykazały, że w niektórych przypadkach lepsze może być stosowanie leczenia w sposób przerywany. Taka strategia może ograniczać skutki uboczne, pozwalać na stosowanie wyższych dawek leku, pełniej blokować szlak MAPK i zapobiegać rozwojowi mechanizmów lekooporności w obrębie guza.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
New York
-
New York, New York, Stany Zjednoczone, 10032
- Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie przerzutowego lub nieoperacyjnego czerniaka błony naczyniowej oka. Uwaga – Dokumentacja statusu mutacji czerniaka błony naczyniowej oka nie będzie wymagana prospektywnie, biorąc pod uwagę wysoki odsetek mutacji GNAQ/11 (>90%) w tej populacji
- Zdolność do wyrażenia świadomej zgody przed rozpoczęciem badania
- Wiek ≥ 18 lat
- Mierzalne wskaźnikowe uszkodzenie wg RECIST v1.1
- U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
- Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60% lub Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
- Możliwość przyjmowania leków doustnych
- Wszystkie klinicznie istotne toksyczności z wcześniejszej terapii muszą być stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia)
Czynność narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne w następujący sposób:
- Odpowiednia funkcja szpiku
- bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500 komórek/mm3
- liczba płytek >100 000/mm3
- hemoglobina >9,0 g/dl
Odpowiednia czynność wątroby
- Test wrażliwości na angiotensynę/alternatywa (AST/ALT)<2,5x górna granica normy, jeśli nie ma udokumentowanej choroby wątroby lub <5x górna granica normy, jeśli udokumentowana jest choroba wątroby
- Bilirubina całkowita <1,5x górna granica normy, chyba że rozpoznano chorobę Gilberta
- Fosfataza alkaliczna <2,5x górna granica normy, jeśli nie ma udokumentowanej choroby wątroby lub <6x górna granica normy, jeśli udokumentowana choroba wątroby lub kości
- Klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
- Ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) u kobiet w wieku rozrodczym
- Wpływ selumetynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz 4 tygodnie po zakończeniu badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania selumetynibu.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
- Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie jakiekolwiek inne badane leki. Radioterapia paliatywna będzie dozwolona, o ile pacjent spełnia wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.
- Przeszli niedawno poważną operację w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem chirurgicznego umieszczenia dostępu naczyniowego.
- Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu
- Należy dołożyć wszelkich starań, aby uniknąć jednoczesnego stosowania leków, które mogą wydłużyć skorygowany odstęp QT (QTc) podczas przyjmowania selumetynibu (wodorosiarczan AZD6244). Jeśli pacjent nie może odstawić leków wydłużających odstęp QTc podczas przyjmowania selumetynibu, należy ściśle monitorować pracę serca.
- Pacjenci z odstępem QTc >450 ms lub innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii (np. Wyklucza się niewydolność serca, hipokaliemię, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym), w tym niewydolność serca, która spełnia kryteria klasy III i IV wg NYHA (patrz Załącznik A).
- Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi: znana kardiomiopatia przerostowa, znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, wcześniejsze umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF <45% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne w badaniu MuGA), nawet jeśli nastąpiło całkowite wyzdrowienie .
- Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG
- Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej DGN lub <55% mierzona za pomocą echokardiografii lub dolnej granicy normy (DGN) instytucji dla MUGA
- Ciężka wada zastawkowa serca
- Niekontrolowana dławica piersiowa - Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV pomimo leczenia farmakologicznego
- Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
- Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
- Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ selumetynib może mieć działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki selumetynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona selumetynibem.
- Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z selumetynibem.
- Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK, Ras lub Raf
- Historia aktualnych dowodów/ryzyka zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) w oku niezmienionym przez czerniaka błony naczyniowej oka; ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) >21 mmgHG lub niekontrolowana jaskra
- Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
- Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
- Nudności i wymioty oporne na leczenie, czynna choroba przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie
- Pacjenci przyjmujący suplementy witaminy E podczas badania
- Stwierdzono lub podejrzewano przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że stan był bezobjawowy, był leczony chirurgicznie i/lub radioterapią i był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ CTCAE 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia
- Posiadać dowody na jakiekolwiek inne istotne zaburzenie kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany.
- Pacjenci aktywnie leczeni z powodu wtórnego nowotworu złośliwego
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Poziom dawki 1: Selumetynib
Pacjenci będą otrzymywać selumetynib (wodorosiarczan AZD6244) doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni, po których nastąpią cztery dni przerwy w czterotygodniowych cyklach w dawce 100 mg.
|
100 mg, kapsułki doustne, dwa razy dziennie Aktywna po podaniu doustnym, mała cząsteczka o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Selumetynib jest niezależnym od ATP inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) lub MAPK/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1 i 2. Hamowanie zarówno MEK1, jak i 2 przez selumetynib zapobiega aktywacji MEK1/2 zależnych białek efektorowych i czynników transkrypcyjnych, prowadząc w ten sposób do hamowania proliferacji komórek w różnych nowotworach.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Poziom dawki 2: Selumetynib
Pacjenci będą otrzymywać selumetynib (wodorosiarczan AZD6244) doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni, po których nastąpią cztery dni przerwy w czterotygodniowych cyklach w dawce 125 mg.
|
125 mg, kapsułki doustne, dwa razy dziennie Aktywna po podaniu doustnym, mała cząsteczka o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Selumetynib jest niezależnym od ATP inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) lub MAPK/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1 i 2. Hamowanie zarówno MEK1, jak i 2 przez selumetynib zapobiega aktywacji MEK1/2 zależnych białek efektorowych i czynników transkrypcyjnych, prowadząc w ten sposób do hamowania proliferacji komórek w różnych nowotworach.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Poziom dawki 3: Selumetynib
Pacjenci będą otrzymywać selumetynib (wodorosiarczan AZD6244) doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni, po których nastąpią cztery dni przerwy w czterotygodniowych cyklach w dawce 150 mg.
|
150 mg, kapsułki doustne, dwa razy dziennie Aktywna po podaniu doustnym, mała cząsteczka o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Selumetynib jest niezależnym od ATP inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) lub MAPK/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1 i 2. Hamowanie zarówno MEK1, jak i 2 przez selumetynib zapobiega aktywacji MEK1/2 zależnych białek efektorowych i czynników transkrypcyjnych, prowadząc w ten sposób do hamowania proliferacji komórek w różnych nowotworach.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Poziom dawki 4: Selumetynib
Pacjenci będą otrzymywać selumetynib (wodorosiarczan AZD6244) doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni, po których nastąpią cztery dni przerwy w czterotygodniowych cyklach w dawce 175 mg.
|
175 mg, kapsułki doustne, dwa razy dziennie Aktywna po podaniu doustnym, mała cząsteczka o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Selumetynib jest niezależnym od ATP inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) lub MAPK/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1 i 2. Hamowanie zarówno MEK1, jak i 2 przez selumetynib zapobiega aktywacji MEK1/2 zależnych białek efektorowych i czynników transkrypcyjnych, prowadząc w ten sposób do hamowania proliferacji komórek w różnych nowotworach.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Poziom dawki 5: Selumetynib
Pacjenci będą otrzymywać selumetynib (wodorosiarczan AZD6244) doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni, po których nastąpią cztery dni przerwy w czterotygodniowych cyklach w dawce 200 mg.
|
200 mg, kapsułki doustne, dwa razy dziennie Aktywna po podaniu doustnym, mała cząsteczka o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Selumetynib jest niezależnym od ATP inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) lub MAPK/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1 i 2. Hamowanie zarówno MEK1, jak i 2 przez selumetynib zapobiega aktywacji MEK1/2 zależnych białek efektorowych i czynników transkrypcyjnych, prowadząc w ten sposób do hamowania proliferacji komórek w różnych nowotworach.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Poziom dawki 6: Selumetynib
Pacjenci będą otrzymywać selumetynib (wodorosiarczan AZD6244) doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni, po których nastąpią cztery dni przerwy w czterotygodniowych cyklach w dawce 225 mg.
|
225 mg, kapsułki doustne, dwa razy dziennie Aktywna po podaniu doustnym, mała cząsteczka o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Selumetynib jest niezależnym od ATP inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) lub MAPK/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1 i 2. Hamowanie zarówno MEK1, jak i 2 przez selumetynib zapobiega aktywacji MEK1/2 zależnych białek efektorowych i czynników transkrypcyjnych, prowadząc w ten sposób do hamowania proliferacji komórek w różnych nowotworach.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) selumetynibu podawanego w sposób przerywany
Ramy czasowe: Do 8 tygodni
|
MTD definiuje się jako dawkę związaną z docelowym prawdopodobieństwem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) wynoszącym 25%.
DLT będzie oceniana w trakcie pierwszych dwóch cykli leczenia (tj. 8 tygodni) w celu doboru dawki do rozpoczęcia leczenia kolejnego pacjenta.
|
Do 8 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba zdarzeń niepożądanych (AE)
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
Liczba zdarzeń niepożądanych w trakcie badania w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji selumetynibu podawanego w sposób przerywany
|
Do 2 lat
|
|
Liczba poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE)
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
Liczba SAE w trakcie badania w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji selumetynibu podawanego w sposób przerywany
|
Do 2 lat
|
|
Liczba pacjentów z toksycznością ograniczającą dawkę (DLT)
Ramy czasowe: 8 tygodni
|
Liczba pacjentów z DLT w całym badaniu oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję selumetynibu podawanego w sposób przerywany.
Toksyczność oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (CTCAE, wersja 4.0).
W przypadku nawracających zdarzeń niepożądanych (AE) oceniono najwyższy zgłoszony stopień zdarzenia na pacjenta.
Okres obserwacji DLT wynosił 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
DLT zdefiniowano jako którekolwiek z poniższych: 1) wszelkie poważne działania niepożądane uznane za związane z leczeniem eksperymentalnym (w tym toksyczność oczna stopnia 1. lub 2. wymagająca zmniejszenia dawki); 2) przyjmowanie <75% zaplanowanych dawek w tygodniach 1-8; oraz 3) śmierć związaną z badanym schematem leczenia.
|
8 tygodni
|
|
Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
Całkowity współczynnik odpowiedzi (ORR) zdefiniowano jako potwierdzoną odpowiedź całkowitą (CR) (zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych).
Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i nie docelowe) muszą wykazywać zmniejszenie w osi krótkiej do <10 mm) lub odpowiedź częściową (PR) (co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic zmian docelowych, biorąc za punkt odniesienia średnice sumy bazowej) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
|
Do 2 lat
|
|
Przeżycie bez progresji (PFS)
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
PFS mierzono od daty włączenia do badania do daty progresji lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Do 2 lat
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
OS zdefiniowany jako czas od daty włączenia do daty śmierci z dowolnej przyczyny.
|
Do 2 lat
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Shaheer Khan, DO, Columbia University
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Nowotwory według lokalizacji
- Choroby oczu
- Nowotwory neuroektodermalne
- Nowotwory, komórki rozrodcze i embrionalne
- Nowotwory, tkanka nerwowa
- Choroby błony naczyniowej oka
- Guzy neuroendokrynne
- Nevi i czerniaki
- Nowotwory oka
- Czerniak
- Nowotwory błony naczyniowej oka
Inne numery identyfikacyjne badania
- AAAQ6999
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .