肥満のヒトにおける末梢血管拡張 (ObeseDilate)

この調査は、2011 年 6 月に開始されました (IND 122211)。 元の目的 1 が完了し、やせたグループと肥満のグループが内皮依存性拡張 (EDD) と運動拡張反応に差がないことが示されました。 元の目標 2 は、目標 1 の痩せたグループと肥満のグループの間に違いがあることを条件としていたため、追求されませんでした。

研究者は現在、研究の当初の目的と一致し、以下で議論されている2つの追加の目的を評価することにより、この研究を継続することを計画しています:

肥満の成人人口の増加は、今後数十年で大きな公衆衛生上の負担を生み出すと予測されています。 肥満の人はまた、運動能力の低下と筋肉血流の低下を示します。 この研究プログラムの全体的な目標は、筋肉の血流障害に寄与する微小血管機能の肥満関連の変化を調査することです。 この提案は、人間の運動における人間の骨格筋抵抗動脈の血管制御を直接テストしようとしています。 研究者らは、肥満の悪影響が完全に悪影響を与える前に、年齢、メタボリックシンドローム、または糖尿病の影響を混乱させることなく、若い肥満成人を研究することを提案しています. 一般的な仮説は、内皮依存性拡張 (EDD) および機能的 (運動) 血管拡張が、一酸化窒素バイオアベイラビリティからのシフトと、カリウム (K+) 媒介血管拡張への依存の増加へのシフトを介して損なわれるというものです。

主な目的 K + を介した血管拡張の役割が、やせた成人と肥満の成人の間で異なるかどうかを判断すること。

目的 目的 1: 肥満が EDD と運動機能障害の両方の環境を作り出す内皮表現型の変化を誘発するという仮説を検証すること。 研究者らは、肥満が血管拡張の機械的変化を説明するのに役立つ内皮酵素を変化させることを提案しています。

目的 2: 肥満が内皮依存性 (EDD) および機能的カリウム チャネル シグナル伝達の変化による機能的血管拡張の変化を誘発するという仮説を検証すること。 研究者らは、カリウム (K+) チャネル機能が、EDD と機能的血管拡張における説明のつかない違いを説明していると提案しています。 より具体的には、研究者らは、K+ を介した過分極 (Inward Rectifying K+ channels-KIR) の阻害が、痩せた成人と肥満の成人の間の異なる血管拡張メカニズムを特定するという仮説を立てています。

研究デザインと手順の概要 この研究は、臨床的に健康なヒトの心血管制御をテストするために設計されています。 やせた被験者と肥満の被験者を対象に、科学的に異なる 2 つの実験的試験が実施されます。1) EDD または 2) 運動開始時の血流の即時増加を研究する急速発症血管拡張薬 (ROV)。

プロトコル間の一般的な手順: 適格性を判断するためのスクリーニングの後、被験者は、EDD または急速発症血管拡張薬 (ROV) 研究訪問のいずれかのために研究室を訪れます。 すべての事前スクリーニングと事前訪問の手順は同じです。 医師は、局所的な薬物注入のために非利き腕に上腕動脈カテーテルを配置します。 血流の変化は、上腕動脈のドップラー超音波によって定量化されます。 被験者の血行動態（心拍数、血圧、血中酸素）のモニタリングは同じです。

EDD 実験: EDD アゴニストは、血管拡張を引き起こし、血流を一時的に増加させる薬物です。 研究者は、4 つの異なるアゴニストを使用して、いくつかの観点から EDD 機能をテストします。 コントロール EDD アゴニストの注入後、対象は K+ チャネル阻害の条件下で EDD アゴニストを繰り返し、K+ チャネルと一酸化窒素およびプロスタグランジン阻害の条件下で再度 EDD アゴニストを投与します。 研究のこの最後の段階は、急性代償性/冗長性血管拡張メカニズムをテストすることを目的としています。 これらの試験には、特定の血管拡張メカニズムの阻害の有無にかかわらず、内皮アゴニストの注入が含まれます。 アゴニストには、ATP、ブラジキニン (BK)、イソプロテレノール (ISO)、およびアセチルコリン (Ach) が含まれ、それぞれ 3 回注入されます (順序はランダム化されます)。 アゴニストは、次の条件下で注入されます: 1) 単独 (コントロール) 2) 塩化バリウム (BaCl2) と組み合わせて 3) BaCl2、L-N-モノメチル アルギニン アセテート (L-NMMA)、およびケトロラックと組み合わせて。 EDDアゴニストはそれぞれ、前腕の血流を一時的に増加させ、注入が停止してから数分以内にベースラインに戻ります. アンタゴニスト (BaCl2、L-NMMA、およびケトロラック) は、アゴニストに対する EDD 反応を低下させる可能性が高く、安静時前腕の血流を低下させたり、血圧を上昇させたりする可能性もあります (例: L-NMMA は、前腕の血流を 30 ～ 50% 減少させ、BP を 5 ～ 10 mmHg 上昇させる可能性があります。 EDD 調査全体の訪問は、約 5 時間になります (1 時間のセットアップと 4 時間の実験手順)。 EDD プロトコルの詳細については、次を参照してください。

薬物 (IND 承認) は、健康なボランティアの基礎科学の血管機能と関連するメカニズムをテストするために使用されます。 健康状態を改善するために使用されない薬。

薬物: アセチルコリン、イソプロテレノール、ブラジキニン、アデノシン三リン酸、塩化バリウム、L-N-モノメチル アルギニン アセテート、ケトロラック。

1. 5 分間の生理食塩水注入と 2 分間の ATP 注入、
2. 10分間のウォッシュアウト、
3. 5 分間の生理食塩水と 2 分間の BK 注入、
4. 10分間のウォッシュアウト、
5. 5 分間の生理食塩水と 2 分間の ISO 注入、
6. 10分間のウォッシュアウト、
7. 5 分間の生理食塩水注入と 2 分間の ACh 注入、
8. 10分間のウォッシュアウト、
9. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の ATP 注入、
10. 10分間のウォッシュアウト、
11. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の ACh 注入、
12. 10分間のウォッシュアウト、
13. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の ISO 注入、
14. 10分間のウォッシュアウト、
15. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の BK 注入、
16. 10分間のウォッシュアウト、
17. 10 分間の L-NMMA およびケトロラックの注入 (プロトコルの残りの部分では連続注入)、5 分間の BaCl2 注入、および 2 分間の ACh 注入、
18. 10分間のウォッシュアウト、
19. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の ISO 注入、
20. 10分間のウォッシュアウト、
21. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の ATP 注入、
22. 10分間のウォッシュアウト、
23. 5 分間の BaCl2 注入と 2 分間の BK 注入。

ROV 実験: 単一の前腕筋収縮を制御した後、被験者は K+ チャネル阻害の条件下で単一収縮を繰り返し、K+ チャネルと一酸化窒素およびプロスタグランジン阻害の条件下で再び単一収縮を繰り返します。 研究のこの最後の段階は、急性代償性/冗長性血管拡張メカニズムをテストすることを目的としています。 この試験は、6 回の特異な筋肉収縮の 3 セット (30% で 3 回、最大努力の 60% で 3 回) で構成され、各収縮は 3 秒未満続き、その間に ~90 秒の休憩が入ります。 これらの 1 回の収縮は、通常約 30 秒で正常に戻る血流の強力な (100 ～ 600% の増加) および急速な (収縮後の 3 ～ 6 心拍) 増加を引き起こします。 この迅速かつ強力な反応が、これらの単一の筋肉収縮が「急速発症血管拡張」と呼ばれる理由です。各試験の前に 3 分間の休憩をとることで、ベースライン測定と K+ 媒介血管拡張の阻害剤の負荷が可能になります。 この 3 分間、被験者は 3 分間の負荷/休止期間の 15、30、および 45 秒で 1 回の収縮を行い、活性組織への薬物の送達を促進します (これにより、さらに 18 回の収縮が追加されます。 単一の収縮の最初の実験セットは、薬 (生理食塩水コントロール) なしで完了します。 次に、ATP 注入 (運動なし) を使用して、後続の阻害剤 (BaCl2) の薬理学的有効性をテストします。 最初の ATP 注入は、他の薬剤を使用せずに行います。 これに続いて、BaCl2 を注入して 2 回目の単収縮を行います。 これに続いて、BaCl2 の有効性を判断するために 2 回目の ATP 注入が行われます。 単一収縮の最終セットが開始され、3 つすべての阻害剤 (BaCl2、L-NMMA、およびケトロラク) の同時注入で実行されます。 研究のこの最後の段階は、急性代償性/冗長性血管拡張メカニズムをテストすることを目的としています。 ROV (演習) 研究は、約 4 時間になります (1 時間のセットアップと 3 時間の実験手順)。 ROV プロトコルについては、ここでさらに説明します。

薬物: アデノシン三リン酸、塩化バリウム、L-N-モノメチル アルギニン アセテート、ケトロラク

1. 3 分間の生理食塩水注入中に 3 回の筋肉収縮に続いて、さらに 3 回の筋肉収縮、
2. 3 分間の生理食塩水注入中に 3 回の筋肉収縮を繰り返し、その後さらに 3 回の筋肉収縮を繰り返します。
3. 10分間のウォッシュアウト、
4. 2分間のATP注入、
5. 10分間のウォッシュアウト、
6. 3 分間の BaCl2 注入中に 3 回の筋肉収縮に続いて、さらに 3 回の筋肉収縮、
7. 3 分間の BaCl2 注入中に 3 回の筋肉収縮に続いて、さらに 3 回の筋肉収縮、
8. 10分間のウォッシュアウト、
9. BaCl2 (3 分) と ATP (2 分) の注入、
10. 10分間のウォッシュアウト、
11. BaCl2 の注入 (3 分間) と L-NMMA およびケトロラクの注入 (5 分間) の間に 3 回の筋肉収縮に続いて、さらに 3 回の筋肉収縮、
12. L-NMMA とケトロラクは、プロトコルの残りの部分を通じて低用量で注入されます。
13. BaCl2 (3 分間) と L-NMMA およびケトロラック (5 分間) の注入中に 3 回の筋肉収縮、続いてさらに 3 回の筋肉収縮。

目的 3: 肥満が EDD と運動機能障害の両方の環境を作り出す内皮表現型の変化を誘発するという仮説を検証すること。 肥満は、血管拡張の機械的変化を説明するのに役立つ内皮酵素を変化させることを提案します。

目的 4: 肥満が、機能的カリウム チャネル シグナル伝達の変化による EDD の変化と機能的血管拡張を誘発するという仮説を検証すること。 K + チャネル機能が、EDD と機能的血管拡張の原因不明の違いを説明することを提案します。 より具体的には、K + を介した過分極 (内向き整流 K + チャネル (KIR) を介して) の阻害は、痩せた成人と肥満の成人の間の異なる血管拡張メカニズムを特定すると仮定します。