Периферическая вазодилатация у людей с ожирением (ObeseDilate)

Первоначально это исследование началось в июне 2011 г. (IND 122211). Первоначальная цель 1 была завершена и показала, что худые и тучные группы не различались по эндотелиально-зависимой дилатации (EDD) и реакции дилатации при физической нагрузке. Первоначальная цель 2 зависела от наличия разницы между худыми и тучными группами в цели 1 и, следовательно, не преследовалась.

Теперь исследователи планируют продолжить это исследование, оценив 2 дополнительные цели, которые соответствуют первоначальной цели исследования и обсуждаются ниже:

Прогнозируется, что растущее население взрослых, страдающих ожирением, создаст большое бремя для общественного здравоохранения в ближайшие несколько десятилетий. У людей с ожирением также снижена способность к физической нагрузке и снижен мышечный кровоток. Общая цель этой исследовательской программы состоит в том, чтобы изучить связанные с ожирением изменения микрососудистой функции, способствующие нарушению мышечного кровотока. Это предложение направлено на непосредственное тестирование контроля сосудов в артериях сопротивления скелетных мышц человека при физических нагрузках. Исследователи предлагают изучить более молодых людей с ожирением, не смешивая влияние возраста, метаболического синдрома или диабета, прежде чем негативные последствия ожирения смогут проявить свое полное негативное влияние. Общая гипотеза состоит в том, что эндотелий-зависимая дилатация (ЭДД) и функциональная (нагрузочная) вазодилатация нарушаются за счет смещения от биодоступности оксида азота и сдвига в сторону повышенной зависимости от опосредованной калием (K+) вазодилатации.

Основная цель Определить, различается ли роль К+-опосредованной вазодилатации у худых и тучных взрослых.

Цели Цель 1: Проверить гипотезу о том, что ожирение индуцирует изменение фенотипа эндотелия, которое создает среду как для ЭДД, так и для дисфункции при физической нагрузке. Исследователи предполагают, что ожирение изменяет эндотелиальные ферменты, что помогает объяснить механистические изменения вазодилатации.

Цель 2: проверить гипотезу о том, что ожирение вызывает измененную эндотелиально-зависимую (EDD) и функциональную вазодилатацию из-за измененной функциональной передачи сигналов калиевых каналов. Исследователи предполагают, что функция калиевых (K+) каналов объясняет необъяснимые различия в ПДР и функциональной вазодилатации. В частности, исследователи предполагают, что ингибирование K+-опосредованной гиперполяризации (Inward Rectifying K+channels-KIR) будет определять дифференциальные сосудорасширяющие механизмы между худыми и тучными взрослыми.

Дизайн исследования и обзор процедур Это исследование предназначено для проверки сердечно-сосудистого контроля у клинически здоровых людей. Будет проведено 2 отдельных, научно отличных друг от друга экспериментальных испытания, которые будут проводиться на худых и тучных субъектах: 1) EDD или 2) вазодилататор быстрого действия (ROV), в котором изучается немедленное увеличение кровотока в начале тренировки.

Общие процедуры между протоколами: после скрининга для определения приемлемости субъекты посещают лабораторию для изучения EDD или вазодилататора быстрого действия (ROV). Все процедуры предварительной проверки и предварительной проверки будут идентичными. Врач поместит плечевой артериальный катетер в недоминирующую руку для местной инфузии препарата. Изменения кровотока будут количественно оцениваться с помощью ультразвуковой допплерографии плечевой артерии. Мониторинг гемодинамики субъекта (частота сердечных сокращений, артериальное давление, кислород крови) идентичен.

Эксперименты с EDD: агонисты EDD - это препараты, которые вызывают расширение сосудов для временного увеличения кровотока. Исследователи будут использовать 4 разных агониста для проверки функции EDD с разных точек зрения. После контрольных вливаний агонистов EDD субъекты будут повторять введение агонистов EDD в условиях ингибирования K+-каналов и снова в условиях K+-каналов плюс ингибирование оксида азота и простагландинов. Эта последняя фаза исследования направлена ​​на тестирование острых компенсаторных/избыточных вазодилататорных механизмов. Эти испытания будут включать инфузию эндотелиальных агонистов с ингибированием и без ингибирования специфических вазодилататорных механизмов. К агонистам относятся: АТФ, брадикинин (BK), изопротеренол (ISO) и ацетилхолин (Ach), каждый из которых будет вводиться 3 раза (порядок случайный). Агонисты будут вводиться при следующих условиях: 1) Отдельно (контроль) 2) в сочетании с хлоридом бария (BaCl2) 3) в сочетании с BaCl2, L-N-монометиларгининацетатом (L-NMMA) и кеторолаком. Агонисты EDD вызывают временное увеличение кровотока в предплечье, которое возвращается к исходному уровню в течение нескольких минут после прекращения инфузии. Антагонисты (BaCl2, L-NMMA и кеторолак), вероятно, будут уменьшать реакции EDD на агонисты, а также могут снижать кровоток в предплечье в покое или повышать артериальное давление (например, L-NMMA может снижать кровоток в предплечье на 30-50% и повышать АД на 5-10 мм рт.ст.). Весь учебный визит EDD будет длиться ~ 5 часов (1 час настройки и 4 часа экспериментальных процедур). Протокол EDD более подробно описан здесь:

Лекарства (одобренные IND) используются для фундаментальной научной проверки сосудистой функции и связанных с ней механизмов у здоровых добровольцев. Лекарства, не используемые для улучшения состояния здоровья.

Лекарственные препараты: ацетилхолин, изопротеренол, брадикинин, аденозинтрифосфат, хлорид бария, L-N-монометиларгинина ацетат, кеторолак.

1. 5-минутная инфузия физиологического раствора вместе с 2-минутной инфузией АТФ,
2. 10-минутная стирка,
3. 5 минут солевого раствора вместе с 2 минутами инфузии БК,
4. 10-минутная стирка,
5. 5 минут солевого раствора вместе с 2 минутами инфузии изоцианата,
6. 10-минутная стирка,
7. 5 минут инфузии физиологического раствора вместе с 2 минутами инфузии АХ,
8. 10-минутная стирка,
9. 5 минут инфузии BaCl2 и 2 минуты инфузии АТФ,
10. 10-минутная стирка,
11. 5-минутная инфузия BaCl2 вместе с 2-минутной инфузией АХ,
12. 10-минутная стирка,
13. 5-минутная инфузия BaCl2 вместе с 2-минутной инфузией изоцианата,
14. 10-минутная стирка,
15. 5-минутная инфузия BaCl2 вместе с 2-минутной инфузией BK,
16. 10-минутная стирка,
17. 10-минутная инфузия L-NMMA и кеторолака (непрерывная инфузия в течение оставшейся части протокола) вместе с 5-минутной инфузией BaCl2 и 2-минутной инфузией ACh,
18. 10-минутная стирка,
19. 5-минутная инфузия BaCl2 вместе с 2-минутной инфузией изоцианата,
20. 10-минутная стирка,
21. 5-минутная инфузия BaCl2 вместе с 2-минутной инфузией АТФ,
22. 10-минутная стирка,
23. 5-минутная инфузия BaCl2 вместе с 2-минутной инфузией BK.

Эксперименты с ROV: после контрольных одиночных сокращений мышц предплечья испытуемые повторяли одиночные сокращения в условиях ингибирования К+-каналов и снова в условиях ингибирования К+-каналов плюс ингибирование оксида азота и простагландинов. Эта последняя фаза исследования направлена ​​на тестирование острых компенсаторных/избыточных вазодилататорных механизмов. Это испытание состоит из трех подходов по 6 одиночных мышечных сокращений (три на 30%, три на 60% от максимального усилия), каждое сокращение длится менее 3 секунд с отдыхом ~90 секунд между ними. Эти одиночные сокращения вызывают сильное (увеличение на 100-600%) и быстрое (3-6 ударов сердца после сокращения) увеличение кровотока, которое обычно возвращается к норме примерно через 30 секунд. Этот быстрый и надежный ответ объясняет, почему эти одиночные мышечные сокращения называются «быстрое начало вазодилатации». 3 минуты отдыха перед каждым испытанием позволят провести базовые измерения и ввести ингибиторы K+-опосредованной вазодилатации. В течение этих 3 минут субъекты будут выполнять одно сокращение на 15, 30 и 45 секундах 3-минутного периода нагрузки/отдыха, чтобы облегчить доставку лекарства в активные ткани (это добавляет 18 дополнительных сокращений. Первая экспериментальная серия одиночных сокращений будет выполнена без наркотиков (солевой контроль). Затем инфузия АТФ (без упражнений) также будет использоваться для проверки фармакологической эффективности последующего ингибитора (BaCl2). Первую инфузию АТФ проводят без других препаратов. После этого будет проведена вторая серия одиночных сокращений с инфузией BaCl2. Затем следует вторая инфузия АТФ для определения эффективности BaCl2. Начнется последняя серия одиночных сокращений, которая будет выполняться при одновременном введении всех трех ингибиторов (BaCl2, L-NMMA и кеторолак). Эта последняя фаза исследования направлена ​​на тестирование острых компенсаторных/избыточных вазодилататорных механизмов. Исследования ROV (тренировочные) будут длиться ~ 4 часа (1 час на настройку и 3 часа на экспериментальные процедуры). Протокол ROV более подробно описан здесь:

Лекарственные препараты: аденозинтрифосфат, хлорид бария, L-N-монометиларгинина ацетат, кеторолак.

1. 3 мышечных сокращения во время 3-минутной инфузии физиологического раствора, за которыми следуют 3 дополнительных мышечных сокращения,
2. Повторите 3 мышечных сокращения во время 3-минутной инфузии физиологического раствора с последующим 3 дополнительными мышечными сокращениями.
3. 10-минутная стирка,
4. Две минуты инфузии АТФ,
5. 10-минутная стирка,
6. 3 мышечных сокращения во время 3-минутной инфузии BaCl2 с последующими 3 дополнительными мышечными сокращениями,
7. 3 мышечных сокращения во время 3-минутной инфузии BaCl2 с последующими 3 дополнительными мышечными сокращениями,
8. 10-минутная стирка,
9. Инфузия BaCl2 (3 минуты) и АТФ (2 минуты),
10. 10-минутная стирка,
11. 3 мышечных сокращения во время инфузии BaCl2 (3 минуты) и инфузии L-NMMA и кеторолака (5 минут), за которыми следуют 3 дополнительных мышечных сокращения,
12. L-NMMA и кеторолак будут вводиться в течение оставшейся части протокола в более низкой дозе.
13. 3 мышечных сокращения во время инфузии BaCl2 (3 минуты) и L-NMMA и кеторолака (5 минут), за которыми следуют 3 дополнительных мышечных сокращения.

Цель 3: проверить гипотезу о том, что ожирение вызывает изменение эндотелиального фенотипа, что создает условия как для ЭДД, так и для дисфункции при физической нагрузке. Мы предполагаем, что ожирение изменяет эндотелиальные ферменты, которые помогают объяснить механистические изменения вазодилатации.

Цель 4: проверить гипотезу о том, что ожирение вызывает изменение ПДР и функциональной вазодилатации из-за измененной функциональной передачи сигналов калиевых каналов. Мы предполагаем, что функция К+-канала объясняет необъяснимые различия в ПДР и функциональной вазодилатации. В частности, мы предполагаем, что ингибирование К+-опосредованной гиперполяризации (посредством внутренних выпрямляющих К+ каналов (KIR)) будет определять дифференциальные сосудорасширяющие механизмы между худыми и тучными взрослыми.