비만인 사람의 말초 혈관 확장 (ObeseDilate)

이 연구는 2011년 6월에 처음 시작되었습니다(IND 122211). 원래의 목표 1이 완료되었고 날씬한 그룹과 비만인 그룹이 내피 종속 확장(EDD) 및 운동 확장 반응에서 차이가 없음을 보여주었습니다. 원래 목표 2는 목표 1에서 날씬한 그룹과 비만인 그룹 사이에 차이가 있다는 조건에 따라 진행되지 않았습니다.

연구자들은 이제 연구의 원래 목적과 일치하고 아래에서 논의되는 2가지 추가 목표를 평가하여 이 연구를 계속할 계획입니다.

비만 성인 인구의 증가는 향후 수십 년 동안 공중 보건에 큰 부담을 줄 것으로 예상됩니다. 비만한 인간은 또한 운동 능력이 감소하고 근육 혈류가 감소합니다. 이 연구 프로그램의 전반적인 목표는 근육 혈류 장애에 기여하는 미세혈관 기능의 비만 관련 변화를 조사하는 것입니다. 이 제안은 인간 운동에서 인간 골격근 저항 동맥의 혈관 제어를 직접 테스트하고자 합니다. 연구자들은 비만의 부정적인 영향이 완전히 부정적인 영향을 미치기 전에 나이, 대사 증후군 또는 당뇨병의 혼란스러운 영향 없이 젊은 비만 성인을 연구할 것을 제안합니다. 일반적인 가설은 내피 의존성 확장(EDD) 및 기능적(운동) 혈관확장이 산화질소 생체이용률로부터 멀어지고 칼륨(K+) 매개 혈관확장에 대한 의존도 증가로의 전환을 통해 손상된다는 것입니다.

1차 목적 마른 성인과 비만 성인 사이에 K+ 매개 혈관 확장의 역할이 다른지 여부를 결정합니다.

목표 목표 1: 비만이 EDD와 운동 기능 장애 모두에 대한 환경을 만드는 내피 표현형 변화를 유도한다는 가설을 테스트합니다. 연구자들은 비만이 혈관 확장의 기계적 변화를 설명하는 데 도움이 되는 내피 효소를 변화시킨다고 제안합니다.

목표 2: 비만이 변경된 기능적 칼륨 채널 신호로 인해 변경된 내피 의존성(EDD) 및 기능적 혈관 확장을 유발한다는 가설을 테스트합니다. 연구자들은 칼륨(K+) 채널 기능이 EDD와 기능적 혈관 확장의 설명되지 않는 차이를 설명한다고 제안합니다. 더 구체적으로, 연구자들은 K+ 매개 과분극(Inward Rectifying K+ 채널-KIR)의 억제가 날씬한 성인과 비만한 성인 사이의 차등 혈관확장제 메커니즘을 식별할 것이라는 가설을 세웠습니다.

연구 설계 및 절차 개요 이 연구는 임상적으로 건강한 사람의 심혈관 조절을 테스트하도록 설계되었습니다. 날씬하고 비만인 대상에서 수행될 과학적으로 구별되는 2개의 별도 실험이 있을 것입니다: 1) EDD 또는 2) 운동 시작 시 혈류의 즉각적인 증가를 연구하는 급속 발병 혈관 확장제(ROV).

프로토콜 간의 일반적인 절차: 적격성을 결정하기 위한 스크리닝 후 피험자는 EDD 또는 ROV(Rapid Onset Vasodilator) 연구 방문을 위해 실험실을 방문합니다. 모든 사전 심사 및 사전 방문 절차는 동일합니다. 의사는 국소 약물 주입을 위해 비우세 팔에 상완 동맥 카테터를 배치합니다. 혈류의 변화는 상완 동맥에서 도플러 초음파로 정량화됩니다. 대상 혈류역학(심박수, 혈압, 혈액 산소)의 모니터링은 동일합니다.

EDD 실험: EDD 작용제는 혈관 확장을 일으켜 일시적으로 혈류를 증가시키는 약물입니다. 조사관은 여러 관점에서 EDD 기능을 테스트하기 위해 4가지 다른 작용제를 사용할 것입니다. 제어 EDD 작용제 주입 후, 대상자는 K+ 채널 억제 조건 하에서, 그리고 다시 K+ 채널 플러스 산화질소 및 프로스타글란딘 억제 조건 하에서 EDD 작용제를 반복할 것입니다. 연구의 이 마지막 단계는 급성 보상/중복 혈관확장제 메커니즘을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 이러한 시험에는 특정 혈관 확장 기전의 억제 유무에 관계없이 내피 작용제 주입이 포함될 것입니다. 작용제는 다음을 포함합니다: ATP, 브래디키닌(BK), 이소프로테레놀(ISO) 및 아세틸콜린(Ach)은 각각 3회 주입됩니다(무작위 순서). 작용제는 다음 조건에서 주입됩니다: 1) 단독(대조군) 2) 염화바륨(BaCl2)과 조합 3) BaCl2, L-N-모노메틸 아르기닌 아세테이트(L-NMMA) 및 케토로락과 조합. EDD 작용제는 각각 팔뚝 혈류를 일시적으로 증가시켜 주입이 중단된 후 몇 분 이내에 기준선으로 돌아갑니다. 길항제(BaCl2, L-NMMA 및 케토로락)는 작용제에 대한 EDD 반응을 감소시킬 가능성이 높으며 휴식 중인 전완 혈류를 감소시키거나 혈압을 증가시킬 수도 있습니다(예: L-NMMA는 팔뚝 혈류를 30-50% 감소시키고 BP를 5-10mmHg 증가시킬 수 있습니다. 전체 EDD 연구 방문은 ~5시간이 될 것입니다(1시간 설정 및 4시간 실험 절차). EDD 프로토콜에 대한 자세한 설명은 다음과 같습니다.

약물(IND 승인)은 건강한 지원자의 기초 과학 혈관 기능 및 관련 메커니즘을 테스트하는 데 사용됩니다. 건강 상태를 개선하는 데 사용되지 않는 약물.

약물: 아세틸콜린, 이소프로테레놀, 브래디키닌, 아데노신 삼인산, 염화바륨, L-N-모노메틸 아르기닌 아세테이트, 케토로락.

1. ATP 주입 2분과 함께 5분 식염수 주입,
2. 10분 세척,
3. BK 주입 2분과 함께 식염수 5분,
4. 10분 세척,
5. ISO 주입 2분과 함께 식염수 5분,
6. 10분 세척,
7. ACh 주입 2분과 함께 식염수 주입 5분,
8. 10분 세척,
9. BaCl2 주입 5분 및 ATP 주입 2분,
10. 10분 세척,
11. ACh 주입 2분과 함께 BaCl2 주입 5분,
12. 10분 세척,
13. ISO 주입 2분과 함께 BaCl2 주입 5분,
14. 10분 세척,
15. BK 주입 2분과 함께 BaCl2 주입 5분,
16. 10분 세척,
17. BaCl2 주입 5분 및 ACh ​​주입 2분과 함께 10분 L-NMMA 및 케토로락 주입(프로토콜의 나머지 부분에 걸쳐 연속 주입),
18. 10분 세척,
19. ISO 주입 2분과 함께 BaCl2 주입 5분,
20. 10분 세척,
21. ATP 주입 2분과 함께 BaCl2 주입 5분,
22. 10분 세척,
23. BK 주입 2분과 함께 BaCl2 주입 5분.

ROV 실험: 단일 팔뚝 근육 수축을 제어한 후 대상자는 K+ 채널 억제 조건에서 단일 수축을 반복하고 다시 K+ 채널과 산화질소 및 프로스타글란딘 억제 조건에서 단일 수축을 반복합니다. 연구의 이 마지막 단계는 급성 보상/중복 혈관확장제 메커니즘을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 이 시험은 6개의 단일 근육 수축의 3세트(30%에서 3회, 최대 노력의 3회, 최대 노력의 60%에서 3회)로 구성되며, 각 수축은 3초 미만으로 지속되며 그 사이에 ~90초 휴식을 취합니다. 이러한 단일 수축은 일반적으로 약 30초 내에 정상으로 돌아가는 강력한(100-600% 증가) 혈류 증가(수축 후 3-6 심장 박동)를 유발합니다. 이러한 신속하고 강력한 반응은 이러한 단일 근육 수축이 "급속 발병 혈관확장"이라고 불리는 이유입니다. 각 시도 전에 3분의 휴식은 K+ 매개 혈관확장 억제제의 기준선 측정 및 부하를 허용합니다. 이 3분 동안 피험자는 3분 부하/휴식 기간의 15초, 30초 및 45초에 단일 수축을 수행하여 활성 조직에 약물 전달을 용이하게 합니다(이는 추가 18 수축을 추가합니다. 단일 수축의 첫 번째 실험 세트는 약물 없이 완료됩니다(식염수 조절). 다음으로 ATP 주입(운동 없음)을 사용하여 후속 억제제(BaCl2)의 약리학적 효능을 테스트합니다. 첫 번째 ATP 주입은 다른 약물 없이 수행됩니다. 그런 다음 BaCl2를 주입하여 두 번째 단일 수축 세트를 실시합니다. 그런 다음 BaCl2의 효능을 결정하기 위해 두 번째 ATP 주입이 이어집니다. 마지막 단일 수축 세트가 시작되고 세 가지 억제제(BaCl2, L-NMMA 및 Ketorolac)를 모두 동시에 주입하여 수행됩니다. 연구의 이 마지막 단계는 급성 보상/중복 혈관확장제 메커니즘을 테스트하는 것을 목표로 합니다. ROV(운동) 연구는 ~4시간(1시간 설정 및 3시간 실험 절차)입니다. ROV 프로토콜에 대한 자세한 설명은 다음과 같습니다.

약물: 아데노신 삼인산, 염화바륨, L-N-모노메틸 아르기닌 아세테이트, 케토로락

1. 3분 식염수 주입 동안 3회의 근육 수축 후 3회의 추가 근육 수축,
2. 3분간 식염수를 주입하는 동안 3번의 근육 수축을 반복한 다음 3번의 추가 근육 수축을 반복합니다.
3. 10분 세척,
4. ATP 주입 2분,
5. 10분 세척,
6. 3분간의 BaCl2 주입 후 근육 수축 3회, 추가 근육 수축 3회
7. 3분간의 BaCl2 주입 후 근육 수축 3회, 추가 근육 수축 3회
8. 10분 세척,
9. BaCl2(3분) 및 ATP(2분) 주입,
10. 10분 세척,
11. BaCl2(3분) 및 L-NMMA 및 케토롤락 주입(5분) 중 3회 근육 수축 후 3회 추가 근육 수축,
12. L-NMMA 및 케토로락은 프로토콜의 나머지 부분에서 더 낮은 용량으로 주입됩니다.
13. BaCl2(3분) 및 L-NMMA 및 케토로락(5분) 주입 중 3회 근육 수축 후 3회 추가 근육 수축.

목표 3: 비만이 EDD와 운동 기능 장애 모두에 대한 환경을 만드는 내피 표현형 변화를 유도한다는 가설을 테스트합니다. 우리는 비만이 혈관 확장의 기계적 변화를 설명하는 데 도움이 되는 내피 효소를 변경한다고 제안합니다.

목표 4: 비만이 변경된 기능적 칼륨 채널 신호로 인해 변경된 EDD 및 기능적 혈관 확장을 유발한다는 가설을 테스트합니다. 우리는 K+ 채널 기능이 EDD와 기능적 혈관 확장의 설명되지 않은 차이를 설명한다고 제안합니다. 보다 구체적으로, 우리는 (KIR(inward rectifying K+ channel)을 통한) K+ 매개 과분극의 억제가 날씬한 성인과 비만한 성인 사이의 차등 혈관확장제 메커니즘을 식별할 것이라는 가설을 세웁니다.