Perifériás értágulat elhízott embereknél (ObeseDilate)

Ez a tanulmány eredetileg 2011 júniusában kezdődött (IND 122211). Az eredeti 1. cél teljesült, és azt mutatta, hogy a sovány és az elhízott csoportok nem különböznek egymástól az endothel függő dilatáció (EDD) és az edzéstágulási válaszok tekintetében. Az eredeti 2. cél attól függött, hogy az 1. célban van különbség a sovány és az elhízott csoportok között, ezért nem követték el.

A kutatók most azt tervezik, hogy folytatják ezt a vizsgálatot két további cél értékelésével, amelyek összhangban vannak a vizsgálat eredeti céljával, és amelyeket alább tárgyalunk:

Az előrejelzések szerint az elhízott felnőttek növekvő népessége nagy közegészségügyi terhet fog jelenteni a következő néhány évtizedben. Az elhízott emberek csökkent edzési kapacitást és alacsonyabb izomvéráramlást is mutatnak. Ennek a kutatási programnak az átfogó célja a mikrovaszkuláris funkciók elhízással összefüggő változásainak vizsgálata, amelyek hozzájárulnak az izom véráramlásának károsodásához. Ez a javaslat arra irányul, hogy közvetlenül tesztelje a vaszkuláris kontrollt az emberi vázizom ellenállási artériákban, testmozgás során. A kutatók azt javasolják, hogy vizsgálják meg a fiatalabb elhízott felnőtteket anélkül, hogy az életkor, a metabolikus szindróma vagy a cukorbetegség összezavaró hatásai lennének – mielőtt az elhízás negatív hatásai kifejthetik teljes negatív hatásukat. Az általános hipotézis az, hogy az endothelium-dependens dilatáció (EDD) és a funkcionális (edzés) vazodilatáció károsodik a nitrogén-monoxid biológiai hozzáférhetőségétől való eltolódás és a kálium (K+) által közvetített értágulat felé való eltolódás miatt.

Elsődleges cél Meghatározni, hogy a K+ által közvetített értágulat szerepe eltér-e sovány és elhízott felnőttek között.

Célok 1. cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, miszerint az elhízás olyan endothel fenotípus változást indukál, amely környezetet teremt mind az EDD, mind a testmozgási diszfunkció számára. A kutatók azt javasolják, hogy az elhízás megváltoztatja az endothel enzimeket, ami segít megmagyarázni az értágulat mechanikai változásait.

2. cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy az elhízás megváltozott endothel-dependens (EDD) és funkcionális értágulatot vált ki a megváltozott funkcionális káliumcsatorna jelátvitel miatt. A kutatók azt javasolják, hogy a kálium (K+) csatorna funkciója felelős az EDD és a funkcionális értágulat megmagyarázhatatlan különbségéért. Pontosabban, a kutatók azt feltételezik, hogy a K+ által közvetített hiperpolarizáció gátlása (inward Rectifying K+ channels-KIR) megkülönbözteti az értágító mechanizmusokat a sovány és elhízott felnőttek között.

A vizsgálat felépítése és az eljárások áttekintése Ezt a vizsgálatot a szív- és érrendszeri kontroll vizsgálatára tervezték klinikailag egészséges embereken. Két különálló, tudományosan elkülönülő kísérleti kísérlet lesz, amelyeket sovány és elhízott alanyokon hajtanak végre: 1) EDD vagy 2) Rapid Onset Vasodilatator (ROV), amely a véráramlás azonnali növekedését vizsgálja az edzés kezdetén.

Gyakori eljárások a protokollok között: Az alkalmasság megállapítása érdekében végzett szűrés után az alanyok felkeresik a labort EDD vagy Rapid Onset Vasodilatator (ROV) vizsgálat céljából. Minden előzetes szűrés és látogatás előtti eljárás azonos lesz. Az orvos egy brachialis artériás katétert helyez el a nem domináns karba a helyi gyógyszerinfúzióhoz. A véráramlás változásait a brachialis artériában Doppler-ultrahanggal határozzák meg. Az alany hemodinamikájának (pulzusszám, vérnyomás, véroxigén) monitorozása azonos.

EDD-kísérletek: Az EDD-agonisták olyan gyógyszerek, amelyek értágulatot okoznak, és átmenetileg fokozzák a véráramlást. A kutatók 4 különböző agonistát fognak használni az EDD funkció több szempontból történő tesztelésére. A kontroll EDD agonista infúziók után az alanyok megismétlik az EDD agonistákat K+ csatorna gátlás körülményei között, majd ismét K+ csatornák plusz nitrogén-monoxid és prosztaglandin gátlás mellett. A vizsgálat ezen utolsó szakasza az akut kompenzáló/redundáns értágító mechanizmusok tesztelésére irányul. Ezek a vizsgálatok endoteliális agonisták infúzióját foglalják magukban, specifikus értágító mechanizmusok gátlásával vagy anélkül. Az agonisták a következők: ATP, bradikinin (BK), izoproterenol (ISO) és acetilkolin (Ach), mindegyiket háromszor kell beadni (véletlenszerű sorrend). Az agonisták beadása a következő körülmények között történik: 1) Önmagában (kontroll) 2) Bárium-kloriddal (BaCl2) kombinálva 3) BaCl2-vel, L-N-monometil-arginin-acetáttal (L-NMMA) és ketorolakkal kombinálva. Az EDD agonisták mindegyike átmenetileg fokozza az alkar véráramlását, amely az infúzió leállítása után perceken belül visszaáll a kiindulási értékre. Az antagonisták (BaCl2, L-NMMA és ketorolak) valószínűleg csökkentik az agonistákkal szembeni EDD válaszokat, és csökkenthetik a nyugalmi alkar véráramlását vagy növelhetik a vérnyomást (pl. Az L-NMMA 30-50%-kal csökkentheti az alkar véráramlását és 5-10 Hgmm-rel növelheti a vérnyomást). A teljes EDD tanulmányút körülbelül 5 óra (1 óra beállítás és 4 óra kísérleti eljárások). Az EDD protokoll részletesebb leírása itt található:

A gyógyszereket (IND jóváhagyás) az alapvető tudományos érrendszeri működés és a kapcsolódó mechanizmusok tesztelésére használják egészséges önkénteseken. Az egészségi állapot javítására nem használt gyógyszerek.

Gyógyszerek: acetilkolin, izoproterenol, bradikinin, adenozin-trifoszfát, bárium-klorid, L-N-monometil-arginin-acetát, ketorolak.

1. 5 perces sóoldat infúzió, valamint 2 perces ATP infúzió,
2. 10 perces mosás,
3. 5 perc sóoldat és 2 perc BK infúzió,
4. 10 perces mosás,
5. 5 perc sóoldat és 2 perc ISO infúzió,
6. 10 perces mosás,
7. 5 perc sóoldat infúzió, valamint 2 perc ACh infúzió,
8. 10 perces mosás,
9. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc ATP infúzió,
10. 10 perces mosás,
11. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc ACh infúzió,
12. 10 perces mosás,
13. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc ISO infúzió,
14. 10 perces mosás,
15. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc BK infúzió,
16. 10 perces mosás,
17. 10 perces L-NMMA és ketorolak infúzió (folyamatos infúzió a protokoll hátralévő részében), valamint 5 perces BaCl2 infúzió és 2 perces ACh infúzió,
18. 10 perces mosás,
19. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc ISO infúzió,
20. 10 perces mosás,
21. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc ATP infúzió,
22. 10 perces mosás,
23. 5 perc BaCl2 infúzió és 2 perc BK infúzió.

ROV-kísérletek: A kontroll egy alkar izom-összehúzódások után az alanyok megismétlik az egyszeri összehúzódásokat K+ csatorna gátlás mellett, majd ismét K+ csatorna plusz nitrogén-monoxid és prosztaglandin gátlás mellett. A vizsgálat ezen utolsó szakasza az akut kompenzáló/redundáns értágító mechanizmusok tesztelésére irányul. Ez a próba 6 egyedi izom-összehúzódás három sorozatából áll (három a maximális erőkifejtés 30%-ánál, három a maximális erőkifejtés 60%-ánál), mindegyik összehúzódás kevesebb, mint 3 másodpercig tart, és közöttük ~90 másodperc pihenő. Ezek az egyszeri összehúzódások erőteljes (100-600%-os növekedés) és gyors (3-6 szívverés az összehúzódás után) növekedését idézik elő a véráramlásban, amely általában körülbelül 30 másodpercen belül visszatér a normál értékre. Ez a gyors és erőteljes válasz az oka annak, hogy ezeket az egyes izomösszehúzódásokat "gyors kezdetű értágulatnak" nevezik. 3 perc pihenő minden egyes vizsgálat előtt lehetővé teszi a kiindulási méréseket és a K+ által közvetített értágulat inhibitorainak betöltését. Ez alatt a 3 perc alatt az alanyok egyetlen összehúzódást hajtanak végre a 3 perces terhelési/pihenési időszak 15., 30. és 45. másodpercében, hogy megkönnyítsék a gyógyszer eljuttatását az aktív szövetekbe (ez további 18 összehúzódást jelent. Az egyszeri összehúzódások első kísérleti sorozata gyógyszerek nélkül készül el (sóoldat-kontroll). Ezután egy ATP-infúziót (terhelés nélkül) is alkalmaznak a következő inhibitor (BaCl2) farmakológiai hatékonyságának tesztelésére. Az első ATP infúziót más gyógyszerek nélkül hajtják végre. Ezt követően egyetlen összehúzódások második sorozatát hajtják végre BaCl2 infúzióval. Ezt egy második ATP infúzió követi a BaCl2 hatékonyságának meghatározására. Az egyszeri összehúzódások végső sorozata mindhárom inhibitor (BaCl2, L-NMMA és Ketorolac) egyidejű infúziójával kezdődik és hajtják végre. A vizsgálat ezen utolsó szakasza az akut kompenzáló/redundáns értágító mechanizmusok tesztelésére irányul. A ROV (gyakorlat) vizsgálatok ~4 órásak (1 óra beállítás és 3 óra kísérleti eljárások). A ROV protokoll részletesebb leírása itt található:

Gyógyszerek: adenozin-trifoszfát, bárium-klorid, L-N-monometil-arginin-acetát, ketorolak

1. 3 izom-összehúzódás 3 perces sóoldat infúzió alatt, majd 3 további izom-összehúzódás,
2. Ismételje meg 3 izom-összehúzódást 3 perces sóoldat-infúzió alatt, majd 3 további izom-összehúzódást,
3. 10 perces mosás,
4. Két perc ATP infúzió,
5. 10 perces mosás,
6. 3 izom-összehúzódás 3 perces BaCl2 infúzió alatt, majd 3 további izom-összehúzódás,
7. 3 izom-összehúzódás 3 perces BaCl2 infúzió alatt, majd 3 további izom-összehúzódás,
8. 10 perces mosás,
9. BaCl2 (3 perc) és ATP (2 perc) infúziója,
10. 10 perces mosás,
11. 3 izom-összehúzódás BaCl2 (3 perc) és L-NMMA és ketorolak infúzió (5 perc) alatt, majd 3 további izom-összehúzódás,
12. Az L-NMMA-t és a ketorolakot a protokoll hátralévő részében alacsonyabb dózisban adják be
13. 3 izom-összehúzódás BaCl2 (3 perc) és L-NMMA és ketorolak (5 perc) infúzió alatt, majd 3 további izom-összehúzódás.

3. cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, miszerint az elhízás olyan endoteliális fenotípus változást indukál, amely környezetet teremt mind az EDD, mind a testmozgási diszfunkció számára. Azt javasoljuk, hogy az elhízás megváltoztatja az endothel enzimeket, ami segít megmagyarázni az értágulat mechanikai változásait.

4. cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy az elhízás megváltozott EDD-t és funkcionális értágulatot vált ki a megváltozott funkcionális káliumcsatorna jelátvitel miatt. Azt javasoljuk, hogy a K+ csatorna funkciója magyarázza az EDD és a funkcionális értágulat megmagyarázhatatlan különbségeit. Pontosabban azt feltételezzük, hogy a K+-közvetített hiperpolarizáció gátlása (befelé kiegyenlítő K+-csatornákon (KIR) keresztül) megkülönbözteti az értágító mechanizmusokat a sovány és elhízott felnőttek között.