Perifer vasodilation hos overvægtige mennesker (ObeseDilate)

Denne undersøgelse startede oprindeligt i juni 2011 (IND 122211). Det oprindelige mål 1 blev fuldført og viste, at magre og overvægtige grupper ikke adskilte sig i endothelial afhængig dilatation (EDD) og træningsdilatationsrespons. Det oprindelige mål 2 var betinget af, at der var en forskel mellem magre og overvægtige grupper i mål 1 og blev derfor ikke forfulgt.

Efterforskerne planlægger nu at fortsætte denne undersøgelse ved at vurdere 2 yderligere mål, der er i overensstemmelse med det oprindelige formål med undersøgelsen og diskuteres nedenfor:

Den voksende befolkning af overvægtige voksne forventes at skabe en stor folkesundhedsbyrde i de næste par årtier. Overvægtige mennesker udviser også nedsat træningskapacitet og lavere muskelblodgennemstrømning. Det overordnede mål med dette forskningsprogram er at undersøge de fedme-relaterede ændringer i mikrovaskulær funktion, der bidrager til nedsat muskelblodgennemstrømning. Dette forslag søger direkte at teste vaskulær kontrol i menneskelige knoglemuskelmodstandsarterier i motionerende mennesker. Forskerne foreslår at studere yngre overvægtige voksne uden forvirrende virkninger af alder, metabolisk syndrom eller diabetes - før de negative virkninger af fedme kan udøve deres fulde negative virkning. Den generelle hypotese er, at endotelafhængig dilatation (EDD) og funktionel (motions) vasodilatation er svækket via et skift væk fra nitrogenoxidbiotilgængelighed og et skift mod øget afhængighed af kalium (K+) medieret vasodilatation.

Primært mål At bestemme, om rollen af ​​K+-medieret vasodilatation er forskellig mellem magre og overvægtige voksne.

Mål Mål 1: At teste hypotesen om, at fedme inducerer en endotelfænotypeændring, der skaber et miljø for både EDD og træningsdysfunktion. Forskerne foreslår, at fedme ændrer endotelenzymer, som hjælper med at forklare de mekanistiske ændringer i vasodilatation.

Mål 2: At teste hypotesen om, at fedme fremkalder ændret endotelafhængig (EDD) og funktionel vasodilatation på grund af ændret funktionel kaliumkanalsignalering. Forskerne foreslår, at kalium (K+) kanalfunktion er årsag til uforklarlige forskelle i EDD og funktionel vasodilatation. Mere specifikt antager efterforskerne, at hæmning af K+-medieret hyperpolarisering (Inward Rectifying K+ channels-KIR) vil identificere differentielle vasodilatormekanismer mellem magre og overvægtige voksne.

Undersøgelsesdesign og oversigt over procedurer Denne undersøgelse er designet til at teste kardiovaskulær kontrol hos klinisk raske mennesker. Der vil være 2 separate, videnskabeligt adskilte eksperimentelle forsøg, der vil blive udført i slanke og overvægtige personer: 1) EDD eller 2) Rapid Onset Vasodilator (ROV), som studerer den umiddelbare stigning i blodgennemstrømningen ved begyndelsen af ​​træningen.

Almindelige procedurer mellem protokoller: Efter screening for at bestemme egnethed besøger forsøgspersoner laboratoriet for enten EDD eller Rapid Onset Vasodilator (ROV) studiebesøg. Alle procedurer for forhåndsscreening og forudgående besøg vil være identiske. En læge vil placere et brachialt arteriekateter i den ikke-dominante arm til lokal lægemiddelinfusion. Ændringer i blodgennemstrømningen vil blive kvantificeret ved Doppler-ultralyd ved arterien brachialis. Overvågning af emnets hæmodynamik (puls, blodtryk, blodilt) er identisk.

EDD-eksperimenter: EDD-agonister er lægemidler, der forårsager vasodilatation for at øge blodgennemstrømningen midlertidigt. Efterforskerne vil bruge 4 forskellige agonister til at teste EDD-funktionen fra flere perspektiver. Efter kontrol-EDD-agonist-infusioner vil forsøgspersoner gentage EDD-agonister under betingelser med K+-kanalhæmning og igen under K+-kanaler plus nitrogenoxid- og prostaglandinhæmning. Denne sidste fase af undersøgelsen er rettet mod at teste akutte kompensatoriske/redundante vasodilatormekanismer. Disse forsøg vil involvere infusion af endoteliale agonister med og uden inhibering af specifikke vasodilatatoriske mekanismer. Agonister inkluderer: ATP, Bradykinin (BK), Isoproterenol (ISO) og Acetylcholin (Ach), vil blive infunderet 3 gange hver (rækkefølge randomiseret). Agonister vil blive infunderet under følgende forhold: 1) Alene (kontrol) 2) i kombination med bariumchlorid (BaCl2) 3) i kombination med BaCl2, L-N-monomethylargininacetat (L-NMMA) og ketorolac. EDD-agonister forårsager hver især en midlertidig stigning i underarmens blodgennemstrømning, som vender tilbage til baseline inden for få minutter efter, at infusionen er stoppet. Antagonister (BaCl2, L-NMMA og ketorolac) vil sandsynligvis reducere EDD-reaktioner på agonister og kan også reducere hvilende underarms blodgennemstrømning eller øge blodtrykket (f.eks. L-NMMA kan reducere underarmens blodgennemstrømning med 30-50 % og øge BP 5-10 mmHg). Hele EDD-studiebesøget vil vare ~5 timer (1 times opsætning og 4 timers eksperimentelle procedurer). EDD-protokollen er yderligere beskrevet her:

Lægemidler (IND-godkendelse) bruges til at teste grundlæggende videnskabelig vaskulær funktion og tilhørende mekanismer hos raske frivillige. Lægemidler, der ikke bruges til at forbedre en helbredstilstand.

Lægemidler: acetylcholin, isoproterenol, bradykinin, adenosintriphosphat, bariumchlorid, L-N-monomethylargininacetat, ketorolac.

1. 5 minutters saltvandsinfusion sammen med 2 minutters ATP-infusion,
2. 10 minutters udvaskning,
3. 5 minutters saltvandsopløsning sammen med 2 minutters BK-infusion,
4. 10 minutters udvaskning,
5. 5 minutters saltvandsopløsning sammen med 2 minutters ISO-infusion,
6. 10 minutters udvaskning,
7. 5 minutters saltvandsinfusion sammen med 2 minutters ACh-infusion,
8. 10 minutters udvaskning,
9. 5 minutters BaCl2-infusion og 2 minutters ATP-infusion,
10. 10 minutters udvaskning,
11. 5 minutters BaCl2-infusion sammen med 2 minutters ACh-infusion,
12. 10 minutters udvaskning,
13. 5 minutters BaCl2-infusion sammen med 2 minutters ISO-infusion,
14. 10 minutters udvaskning,
15. 5 minutters BaCl2-infusion sammen med 2 minutters BK-infusion,
16. 10 minutters udvaskning,
17. 10 minutters L-NMMA og ketorolac-infusion (kontinuerlig infusion gennem resten af ​​protokollen) sammen med 5 minutters BaCl2-infusion og 2 minutters ACh-infusion,
18. 10 minutters udvaskning,
19. 5 minutters BaCl2-infusion sammen med 2 minutters ISO-infusion,
20. 10 minutters udvaskning,
21. 5 minutters BaCl2-infusion sammen med 2 minutters ATP-infusion,
22. 10 minutters udvaskning,
23. 5 minutters BaCl2-infusion sammen med 2 minutters BK-infusion.

ROV-eksperimenter: Efter kontrol af enkelt underarms muskelkontraktioner vil forsøgspersoner gentage enkeltkontraktioner under betingelser med K+-kanalhæmning og igen under K+-kanal plus nitrogenoxid- og prostaglandinhæmning. Denne sidste fase af undersøgelsen er rettet mod at teste akutte kompensatoriske/redundante vasodilatormekanismer. Dette forsøg består af tre sæt af 6 enkeltstående muskelsammentrækninger (tre ved 30 %, tre ved 60 % af maksimal indsats), hver sammentrækning varer mindre end 3 sekunder med ~90s hvile imellem. Disse enkelte sammentrækninger fremkalder en robust (100-600 % stigning) og hurtig (3-6 hjerteslag efter kontraktion) stigning i blodgennemstrømningen, som typisk vender tilbage til normal efter ca. 30 sekunder. Denne hurtige og robuste reaktion er grunden til, at disse enkelt muskelkontraktioner kaldes "Hurtig indsættende vasodilation". 3 minutters hvile før hvert forsøg vil give mulighed for baseline-målinger og belastning af inhibitorer af K+-medieret vasodilatation. I løbet af disse 3 minutter vil forsøgspersoner udføre en enkelt kontraktion ved 15, 30 og 45 sekunder af den 3-minutters ladnings-/hvileperiode for at lette leveringen af ​​lægemidlet til det aktive væv (dette tilføjer yderligere 18 sammentrækninger. Det første eksperimentelle sæt af enkelte sammentrækninger vil blive afsluttet uden medicin (saltvandskontrol). Dernæst vil en ATP-infusion (ingen træning) også blive brugt til at teste den farmakologiske effekt af efterfølgende hæmmer (BaCl2). Den første ATP-infusion vil blive udført uden andre lægemidler. Herefter udføres et andet sæt enkelte sammentrækninger med infusion af BaCl2. Dette efterfølges derefter af en anden ATP-infusion for at bestemme effektiviteten af ​​BaCl2. Det sidste sæt af enkeltkontraktioner starter og udføres med samtidig infusion af alle tre inhibitorer (BaCl2, L-NMMA og Ketorolac). Denne sidste fase af undersøgelsen er rettet mod at teste akutte kompensatoriske/redundante vasodilatormekanismer. ROV (motion) undersøgelser vil vare ~4 timer (1 times opsætning og 3 timers eksperimentelle procedurer). ROV-protokollen er yderligere beskrevet her:

Lægemidler: adenosintrifosfat, bariumchlorid, L-N-monomethyl argininacetat, ketorolac

1. 3 muskelsammentrækninger under 3 minutters saltvandsinfusion efterfulgt af 3 yderligere muskelsammentrækninger,
2. Gentag 3 muskelsammentrækninger under 3 minutters saltvandsinfusion efterfulgt af 3 yderligere muskelsammentrækninger,
3. 10 minutters udvaskning,
4. To minutters ATP-infusion,
5. 10 minutters udvaskning,
6. 3 muskelsammentrækninger i løbet af 3 minutters BaCl2-infusion efterfulgt af 3 yderligere muskelsammentrækninger,
7. 3 muskelsammentrækninger i løbet af 3 minutters BaCl2-infusion efterfulgt af 3 yderligere muskelsammentrækninger,
8. 10 minutters udvaskning,
9. Infusion af BaCl2 (3 minutter) og ATP (2 minutter),
10. 10 minutters udvaskning,
11. 3 muskelsammentrækninger under infusion af BaCl2 (3 minutter) og L-NMMA og ketorolac-infusion (5 minutter) efterfulgt af 3 yderligere muskelsammentrækninger,
12. L-NMMA og ketorolac vil blive infunderet gennem resten af ​​protokollen i en lavere dosis
13. 3 muskelsammentrækninger under infusion af BaCl2 (3 minutter) og L-NMMA og ketorolac (5 minutter) efterfulgt af 3 yderligere muskelsammentrækninger.

Mål 3: At teste hypotesen om, at fedme inducerer en endotelfænotypeændring, der skaber et miljø for både EDD og træningsdysfunktion. Vi foreslår, at fedme ændrer endotelenzymer, som hjælper med at forklare de mekanistiske ændringer i vasodilatation.

Mål 4: At teste hypotesen om, at fedme fremkalder ændret EDD og funktionel vasodilatation på grund af ændret funktionel kaliumkanalsignalering. Vi foreslår, at K+ kanalfunktion står for uforklarlige forskelle i EDD og funktionel vasodilation. Mere specifikt antager vi, at inhibering af K+-medieret hyperpolarisering (via indadrettede K+-kanaler (KIR)) vil identificere differentielle vasodilatormekanismer mellem magre og overvægtige voksne.