Periphere Vasodilatation bei adipösen Menschen (ObeseDilate)

Diese Studie begann ursprünglich im Juni 2011 (IND 122211). Das ursprüngliche Ziel 1 wurde vervollständigt und zeigte, dass sich schlanke und fettleibige Gruppen nicht in der endothelialabhängigen Dilatation (EDD) und den Dilatationsreaktionen bei Belastung unterschieden. Das ursprüngliche Ziel 2 war davon abhängig, dass in Ziel 1 zwischen schlanken und fettleibigen Gruppen unterschieden wird, und wurde daher nicht weiterverfolgt.

Die Prüfärzte planen nun, diese Studie fortzusetzen, indem sie 2 zusätzliche Ziele bewerten, die mit dem ursprünglichen Zweck der Studie übereinstimmen und nachstehend erörtert werden:

Die wachsende Bevölkerung adipöser Erwachsener wird voraussichtlich in den nächsten Jahrzehnten eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit darstellen. Übergewichtige Menschen weisen auch eine reduzierte Trainingskapazität und einen geringeren Muskelblutfluss auf. Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprogramms besteht darin, die mit Fettleibigkeit verbundenen Veränderungen der mikrovaskulären Funktion zu untersuchen, die zu einer Beeinträchtigung der Muskeldurchblutung beitragen. Dieser Vorschlag zielt darauf ab, die Gefäßkontrolle in menschlichen Skelettmuskel-Widerstandsarterien bei trainierenden Menschen direkt zu testen. Die Forscher schlagen vor, jüngere fettleibige Erwachsene ohne verwirrende Effekte des Alters, des metabolischen Syndroms oder Diabetes zu untersuchen, bevor die negativen Auswirkungen der Fettleibigkeit ihre volle negative Wirkung entfalten können. Die allgemeine Hypothese ist, dass die Endothel-abhängige Dilatation (EDD) und funktionelle (Übungs-)Vasodilatation durch eine Verschiebung weg von der Stickoxid-Bioverfügbarkeit und eine Verschiebung hin zu einer erhöhten Abhängigkeit von Kalium (K+)-vermittelter Vasodilatation beeinträchtigt wird.

Primäres Ziel Bestimmung, ob sich die Rolle der K+-vermittelten Vasodilatation zwischen schlanken und fettleibigen Erwachsenen unterscheidet.

Ziele Ziel 1: Testen der Hypothese, dass Adipositas eine Veränderung des Endothel-Phänotyps induziert, die eine Umgebung sowohl für EDD als auch für Funktionsstörungen schafft. Die Forscher schlagen vor, dass Fettleibigkeit endotheliale Enzyme verändert, was zur Erklärung der mechanistischen Veränderungen bei der Vasodilatation beiträgt.

Ziel 2: Testen der Hypothese, dass Fettleibigkeit eine veränderte endothelialabhängige (EDD) und funktionelle Vasodilatation aufgrund einer veränderten funktionellen Kaliumkanalsignalisierung hervorruft. Die Forscher schlagen vor, dass die Funktion des Kaliumkanals (K+) für unerklärliche Unterschiede bei EDD und funktioneller Vasodilatation verantwortlich ist. Genauer gesagt stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Hemmung der K+-vermittelten Hyperpolarisation (Inward Rectifying K+ channels-KIR) unterschiedliche Vasodilatatormechanismen zwischen schlanken und fettleibigen Erwachsenen identifizieren wird.

Studiendesign und Überblick über die Verfahren Diese Studie dient dazu, die kardiovaskuläre Kontrolle bei klinisch gesunden Menschen zu testen. Es wird 2 separate, wissenschaftlich unterschiedliche experimentelle Studien geben, die bei schlanken und fettleibigen Probanden durchgeführt werden: 1) EDD oder 2) Rapid Onset Vasodilatator (ROV), der die sofortige Erhöhung des Blutflusses zu Beginn des Trainings untersucht.

Gemeinsame Verfahren zwischen den Protokollen: Nach dem Screening zur Feststellung der Eignung besuchen die Probanden das Labor für einen Studienbesuch mit EDD oder Rapid Onset Vasodilatator (ROV). Alle Vorprüfungs- und Vorbesuchsverfahren sind identisch. Ein Arzt platziert einen Brachialarterienkatheter im nichtdominanten Arm für die lokale Arzneimittelinfusion. Änderungen im Blutfluss werden durch Doppler-Ultraschall an der A. brachialis quantifiziert. Die Überwachung der Hämodynamik des Subjekts (Herzfrequenz, Blutdruck, Blutsauerstoff) ist identisch.

EDD-Experimente: EDD-Agonisten sind Medikamente, die eine Vasodilatation bewirken, um den Blutfluss vorübergehend zu erhöhen. Die Forscher werden 4 verschiedene Agonisten verwenden, um die EDD-Funktion aus mehreren Perspektiven zu testen. Nach Infusionen von Kontroll-EDD-Agonisten wiederholen die Subjekte EDD-Agonisten unter Bedingungen der K+-Kanalhemmung und erneut unter K+-Kanälen plus Stickoxid- und Prostaglandinhemmung. Diese letzte Phase der Studie zielt darauf ab, akute kompensatorische/redundante vasodilatatorische Mechanismen zu testen. Diese Studien umfassen die Infusion von Endothelagonisten mit und ohne Hemmung spezifischer vasodilatatorischer Mechanismen. Zu den Agonisten gehören: ATP, Bradykinin (BK), Isoproterenol (ISO) und Acetylcholin (Ach), werden jeweils dreimal infundiert (in randomisierter Reihenfolge). Agonisten werden unter den folgenden Bedingungen infundiert: 1) Allein (Kontrolle) 2) in Kombination mit Bariumchlorid (BaCl2) 3) in Kombination mit BaCl2, L-N-Monomethylargininacetat (L-NMMA) und Ketorolac. EDD-Agonisten verursachen jeweils eine vorübergehende Erhöhung der Durchblutung des Unterarms, die innerhalb von Minuten nach Beendigung der Infusion auf den Ausgangswert zurückkehrt. Antagonisten (BaCl2, L-NMMA und Ketorolac) verringern wahrscheinlich die EDD-Antworten auf Agonisten und können auch den Unterarmblutfluss im Ruhezustand verringern oder den Blutdruck erhöhen (z. L-NMMA kann den Blutfluss im Unterarm um 30-50 % verringern und den Blutdruck um 5-10 mmHg erhöhen). Der gesamte EDD-Studienbesuch dauert ca. 5 Stunden (1 Stunde Einrichtung und 4 Stunden experimentelle Verfahren). Das EDD-Protokoll wird hier weiter beschrieben:

Medikamente (IND-Zulassung) werden verwendet, um grundlegende wissenschaftliche Gefäßfunktionen und damit verbundene Mechanismen bei gesunden Freiwilligen zu testen. Medikamente, die nicht zur Verbesserung eines Gesundheitszustands eingesetzt werden.

Medikamente: Acetylcholin, Isoproterenol, Bradykinin, Adenosintriphosphat, Bariumchlorid, L-N-Monomethyl-Argininacetat, Ketorolac.

1. 5-minütige Infusion mit Kochsalzlösung zusammen mit 2-minütiger ATP-Infusion,
2. 10 Minuten Auswaschen,
3. 5 Minuten Kochsalzlösung zusammen mit 2 Minuten BK-Infusion,
4. 10 Minuten Auswaschen,
5. 5 Minuten Kochsalzlösung zusammen mit 2 Minuten ISO-Infusion,
6. 10 Minuten Auswaschen,
7. 5 Minuten Kochsalzinfusion zusammen mit 2 Minuten ACh-Infusion,
8. 10 Minuten Auswaschen,
9. 5 Minuten BaCl2-Infusion und 2 Minuten ATP-Infusion,
10. 10 Minuten Auswaschen,
11. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ACh-Infusion,
12. 10 Minuten Auswaschen,
13. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ISO-Infusion,
14. 10 Minuten Auswaschen,
15. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten BK-Infusion,
16. 10 Minuten Auswaschen,
17. 10-minütige L-NMMA- und Ketorolac-Infusion (kontinuierliche Infusion während des restlichen Protokolls) zusammen mit 5-minütiger BaCl2-Infusion und 2-minütiger ACh-Infusion,
18. 10 Minuten Auswaschen,
19. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ISO-Infusion,
20. 10 Minuten Auswaschen,
21. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ATP-Infusion,
22. 10 Minuten Auswaschen,
23. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten BK-Infusion.

ROV-Experimente: Nach kontrollierten einzelnen Unterarmmuskelkontraktionen wiederholen die Probanden einzelne Kontraktionen unter Bedingungen der K+-Kanalhemmung und erneut unter K+-Kanal plus Stickoxid- und Prostaglandinhemmung. Diese letzte Phase der Studie zielt darauf ab, akute kompensatorische/redundante vasodilatatorische Mechanismen zu testen. Dieser Versuch besteht aus drei Sätzen von 6 einzelnen Muskelkontraktionen (drei bei 30 %, drei bei 60 % der maximalen Anstrengung), wobei jede Kontraktion weniger als 3 Sekunden mit ~90 Sekunden Pause dazwischen dauert. Diese einzelnen Kontraktionen rufen eine robuste (100–600 % Zunahme) und schnelle (3–6 Herzschläge nach der Kontraktion) Zunahme des Blutflusses hervor, die sich typischerweise in etwa 30 Sekunden normalisiert. Aufgrund dieser schnellen und robusten Reaktion werden diese einzelnen Muskelkontraktionen als „Rapid Onset Vasodilatation“ bezeichnet. 3 Minuten Ruhe vor jedem Versuch ermöglichen Grundlinienmessungen und das Laden von Inhibitoren der K+-vermittelten Vasodilatation. Während dieser 3 Minuten führen die Probanden eine einzelne Kontraktion nach 15, 30 und 45 Sekunden der 3-minütigen Lade-/Ruhezeit durch, um die Abgabe des Arzneimittels an das aktive Gewebe zu erleichtern (dies fügt zusätzliche 18 Kontraktionen hinzu. Der erste experimentelle Satz von Einzelkontraktionen wird ohne Medikamente (Kochsalzkontrolle) durchgeführt. Als nächstes wird eine ATP-Infusion (keine Belastung) verwendet, um auch die pharmakologische Wirksamkeit des nachfolgenden Inhibitors (BaCl2) zu testen. Die erste ATP-Infusion wird ohne andere Medikamente durchgeführt. Anschließend wird eine zweite Reihe von Einzelkontraktionen mit Infusion von BaCl2 durchgeführt. Danach folgt eine zweite ATP-Infusion, um die Wirksamkeit von BaCl2 zu bestimmen. Der letzte Satz einzelner Kontraktionen beginnt und wird mit gleichzeitiger Infusion aller drei Inhibitoren (BaCl2, L-NMMA und Ketorolac) durchgeführt. Diese letzte Phase der Studie zielt darauf ab, akute kompensatorische/redundante vasodilatatorische Mechanismen zu testen. ROV-Studien (Übungen) dauern ca. 4 Stunden (1 Stunde Aufbau und 3 Stunden experimentelle Verfahren). Das ROV-Protokoll wird hier weiter beschrieben:

Medikamente: Adenosintriphosphat, Bariumchlorid, L-N-Monomethyl-Argininacetat, Ketorolac

1. 3 Muskelkontraktionen während einer 3-minütigen Infusion mit Kochsalzlösung, gefolgt von 3 weiteren Muskelkontraktionen,
2. Wiederholen Sie 3 Muskelkontraktionen während einer 3-minütigen Infusion mit Kochsalzlösung, gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen.
3. 10 Minuten Auswaschen,
4. Zwei Minuten ATP-Infusion,
5. 10 Minuten Auswaschen,
6. 3 Muskelkontraktionen während einer 3-minütigen BaCl2-Infusion gefolgt von 3 weiteren Muskelkontraktionen,
7. 3 Muskelkontraktionen während einer 3-minütigen BaCl2-Infusion gefolgt von 3 weiteren Muskelkontraktionen,
8. 10 Minuten Auswaschen,
9. Infusion von BaCl2 (3 Minuten) und ATP (2 Minuten),
10. 10 Minuten Auswaschen,
11. 3 Muskelkontraktionen während der BaCl2-Infusion (3 Minuten) und L-NMMA- und Ketorolac-Infusion (5 Minuten), gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen,
12. L-NMMA und Ketorolac werden während des restlichen Protokolls in einer niedrigeren Dosierung infundiert
13. 3 Muskelkontraktionen während der Infusion von BaCl2 (3 Minuten) und L-NMMA und Ketorolac (5 Minuten), gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen.

Ziel 3: Testen der Hypothese, dass Adipositas eine Veränderung des endothelialen Phänotyps induziert, die eine Umgebung sowohl für EDD als auch für Funktionsstörungen schafft. Wir schlagen vor, dass Fettleibigkeit endotheliale Enzyme verändert, die helfen, die mechanistischen Veränderungen in der Vasodilatation zu erklären.

Ziel 4: Testen der Hypothese, dass Fettleibigkeit eine veränderte EDD und funktionelle Vasodilatation aufgrund einer veränderten funktionellen Kaliumkanalsignalisierung hervorruft. Wir schlagen vor, dass die Funktion des K+-Kanals für unerklärliche Unterschiede bei EDD und funktioneller Vasodilatation verantwortlich ist. Genauer gesagt nehmen wir an, dass die Hemmung der K+-vermittelten Hyperpolarisation (über nach innen gleichrichtende K+-Kanäle (KIR)) unterschiedliche Vasodilatatormechanismen zwischen schlanken und fettleibigen Erwachsenen identifizieren wird.