Perifer vasodilatasjon hos overvektige mennesker (ObeseDilate)

Denne studien startet opprinnelig i juni 2011 (IND 122211). Det opprinnelige mål 1 ble fullført og viste at magre og overvektige grupper ikke skilte seg i endotelavhengig dilatasjon (EDD) og treningsdilatasjonsrespons. Det opprinnelige mål 2 var betinget av at det var en forskjell mellom magre og overvektige grupper i mål 1 og ble derfor ikke fulgt.

Etterforskerne planlegger nå å fortsette denne studien ved å vurdere ytterligere 2 mål som er i samsvar med den opprinnelige hensikten med studien og er diskutert nedenfor:

Den økende befolkningen av overvektige voksne er spådd å skape en stor folkehelsebyrde i løpet av de neste tiårene. Overvektige mennesker viser også redusert treningskapasitet og lavere muskelblodstrøm. Det overordnede målet med dette forskningsprogrammet er å undersøke de fedme-relaterte endringene i mikrovaskulær funksjon som bidrar til nedsatt muskelblodstrøm. Dette forslaget tar sikte på å teste vaskulær kontroll direkte i menneskelige skjelettmuskelmotstandsarterier i trenende mennesker. Etterforskerne foreslår å studere yngre overvektige voksne, uten forvirrende effekter av alder, metabolsk syndrom eller diabetes - før de negative effektene av fedme kan utøve sin fulle negative effekt. Den generelle hypotesen er at endotelavhengig dilatasjon (EDD) og funksjonell (trenings) vasodilatasjon er svekket ved å skifte bort fra nitrogenoksid biotilgjengelighet og et skifte mot økt avhengighet av kalium (K+) mediert vasodilatasjon.

Primært mål Å bestemme om rollen til K+-mediert vasodilatasjon er forskjellig mellom magre og overvektige voksne.

Mål Mål 1: Å teste hypotesen om at fedme induserer en endotelfenotypeendring som skaper et miljø for både EDD og treningsdysfunksjon. Etterforskerne foreslår at fedme endrer endotelenzymer, som bidrar til å forklare de mekanistiske endringene i vasodilatasjon.

Mål 2: Å teste hypotesen om at fedme fremkaller endret endotelavhengig (EDD) og funksjonell vasodilatasjon på grunn av endret funksjonell kaliumkanalsignalering. Etterforskerne foreslår at kalium (K+) kanalfunksjon står for uforklarlige forskjeller i EDD og funksjonell vasodilatasjon. Mer spesifikt antar etterforskerne at hemming av K+-mediert hyperpolarisering (Inward Rectifying K+ channels-KIR) vil identifisere differensielle vasodilatormekanismer mellom magre og overvektige voksne.

Studiedesign og oversikt over prosedyrer Denne studien er designet for å teste kardiovaskulær kontroll hos klinisk friske mennesker. Det vil være 2 separate, vitenskapelig distinkte eksperimentelle forsøk som vil bli utført i slanke og overvektige personer: 1) EDD eller 2) Rapid Onset Vasodilator (ROV), som studerer den umiddelbare økningen i blodstrømmen ved begynnelsen av trening.

Vanlige prosedyrer mellom protokoller: Etter screening for å bestemme kvalifisering, besøker forsøkspersonene laboratoriet for enten EDD eller Rapid Onset Vasodilator (ROV) studiebesøk. Alle prosedyrer for forhåndskontroll og forhåndsbesøk vil være identiske. En lege vil plassere et brachialt arteriekateter i den ikke-dominante armen for lokal medikamentinfusjon. Endringer i blodstrømmen vil kvantifiseres ved doppler-ultralyd ved arterien brachialis. Overvåking av emnets hemodynamikk (hjertefrekvens, blodtrykk, oksygen i blodet) er identisk.

EDD-eksperimenter: EDD-agonister er medisiner som forårsaker vasodilatasjon for å øke blodstrømmen midlertidig. Etterforskerne vil bruke 4 forskjellige agonister for å teste EDD-funksjonen fra flere perspektiver. Etter kontroll-EDD-agonistinfusjoner vil forsøkspersonene gjenta EDD-agonister under forhold med K+-kanalhemming, og igjen under K+-kanaler pluss nitrogenoksid- og prostaglandinhemming. Denne siste fasen av studien er rettet mot å teste akutte kompenserende/redundante vasodilatormekanismer. Disse forsøkene vil involvere infusjon av endoteliale agonister, med og uten hemming av spesifikke vasodilatatoriske mekanismer. Agonister inkluderer: ATP, Bradykinin (BK), Isoproterenol (ISO) og Acetylkolin (Ach), vil bli infundert 3 ganger hver (rekkefølge randomisert). Agonister vil bli infundert under følgende forhold: 1) Alene (kontroll) 2) i kombinasjon med bariumklorid (BaCl2) 3) i kombinasjon med BaCl2, L-N-monometyl argininacetat (L-NMMA) og ketorolac. EDD-agonister forårsaker hver en midlertidig økning i underarmens blodstrøm, som går tilbake til baseline innen minutter etter at infusjonen har stoppet. Antagonister (BaCl2, L-NMMA og ketorolac) vil sannsynligvis redusere EDD-responser på agonister, og kan også redusere blodstrømmen i underarmen i hvile eller øke blodtrykket (f. L-NMMA kan redusere underarmens blodstrøm 30-50 % og øke BP 5-10 mmHg). Hele EDD-studiebesøket vil være på ~5 timer (1 times oppsett og 4 timers eksperimentelle prosedyrer). EDD-protokollen er videre beskrevet her:

Legemidler (IND-godkjenning) brukes til å teste grunnleggende vitenskapelig vaskulær funksjon og tilhørende mekanismer hos friske frivillige. Legemidler som ikke brukes til å forbedre en helsetilstand.

Legemidler: acetylkolin, isoproterenol, bradykinin, adenosintrifosfat, bariumklorid, L-N-monometyl argininacetat, ketorolac.

1. 5 minutters saltvannsinfusjon sammen med 2 minutter ATP-infusjon,
2. 10 minutters utvasking,
3. 5 minutter saltvann sammen med 2 minutter med BK-infusjon,
4. 10 minutters utvasking,
5. 5 minutter saltvann sammen med 2 minutter med ISO-infusjon,
6. 10 minutters utvasking,
7. 5 minutter med saltvannsinfusjon sammen med 2 minutter med ACh-infusjon,
8. 10 minutters utvasking,
9. 5 minutter med BaCl2-infusjon og 2 minutter med ATP-infusjon,
10. 10 minutters utvasking,
11. 5 minutter med BaCl2-infusjon sammen med 2 minutter med ACh-infusjon,
12. 10 minutters utvasking,
13. 5 minutter med BaCl2-infusjon sammen med 2 minutter med ISO-infusjon,
14. 10 minutters utvasking,
15. 5 minutter med BaCl2-infusjon sammen med 2 minutter med BK-infusjon,
16. 10 minutters utvasking,
17. 10 minutters L-NMMA og ketorolac-infusjon (kontinuerlig infusjon gjennom resten av protokollen) sammen med 5 minutter med BaCl2-infusjon og 2 minutter med ACh-infusjon,
18. 10 minutters utvasking,
19. 5 minutter med BaCl2-infusjon sammen med 2 minutter med ISO-infusjon,
20. 10 minutters utvasking,
21. 5 minutter med BaCl2-infusjon sammen med 2 minutter med ATP-infusjon,
22. 10 minutters utvasking,
23. 5 minutter med BaCl2-infusjon sammen med 2 minutter med BK-infusjon.

ROV-eksperimenter: Etter kontroll-enkelt underarms muskelkontraksjoner, vil forsøkspersonene gjenta enkeltsammentrekninger under forhold med K+-kanalhemming, og igjen under K+-kanal pluss nitrogenoksid- og prostaglandin-hemming. Denne siste fasen av studien er rettet mot å teste akutte kompenserende/redundante vasodilatormekanismer. Denne prøven består av tre sett med 6 enkeltstående muskelsammentrekninger (tre ved 30 %, tre ved 60 % av maksimal innsats), hver sammentrekning varer mindre enn 3 sekunder med ~90s hvile i mellom. Disse enkeltsammentrekningene fremkaller en robust (100-600 % økning) og rask (3-6 hjerteslag etter sammentrekning) økning i blodstrømmen som normalt går tilbake til det normale i løpet av ca. 30 sekunder. Denne raske og robuste responsen er grunnen til at disse enkelt muskelsammentrekningene kalles "Rapid Onset Vasodilatation". 3 minutters hvile før hvert forsøk vil tillate baseline-målinger og belastning av inhibitorer av K+-mediert vasodilatasjon. I løpet av disse 3 minuttene vil forsøkspersonene utføre en enkelt sammentrekning ved 15, 30 og 45 sekunder av den 3-minutters belastnings-/hvileperioden for å lette levering av medikamentet til det aktive vevet (dette legger til ytterligere 18 sammentrekninger. Det første eksperimentelle settet med enkeltsammentrekninger vil bli fullført uten medikamenter (saltvannskontroll). Deretter vil en ATP-infusjon (ingen trening) også brukes for å teste den farmakologiske effekten av påfølgende hemmer (BaCl2). Den første ATP-infusjonen vil bli utført uten andre medikamenter. Etter dette vil et andre sett med enkeltsammentrekninger utføres med infusjon av BaCl2. Dette blir deretter fulgt av en andre ATP-infusjon for å bestemme effekten av BaCl2. Det siste settet med enkeltsammentrekninger vil starte og utføres med samtidig infusjon av alle tre hemmere (BaCl2, L-NMMA og Ketorolac). Denne siste fasen av studien er rettet mot å teste akutte kompenserende/redundante vasodilatormekanismer. ROV (trening) studier vil være ~4 timer (1 time oppsett og 3 timer eksperimentelle prosedyrer). ROV-protokollen er ytterligere beskrevet her:

Legemidler: adenosintrifosfat, bariumklorid, L-N-monometyl argininacetat, ketorolac

1. 3 muskelsammentrekninger i løpet av 3 minutters saltvannsinfusjon etterfulgt av 3 ekstra muskelsammentrekninger,
2. Gjenta 3 muskelsammentrekninger i løpet av 3 minutters saltvannsinfusjon etterfulgt av 3 ekstra muskelsammentrekninger,
3. 10 minutters utvasking,
4. To minutter med ATP-infusjon,
5. 10 minutters utvasking,
6. 3 muskelsammentrekninger i løpet av 3 minutters BaCl2-infusjon etterfulgt av 3 ekstra muskelsammentrekninger,
7. 3 muskelsammentrekninger i løpet av 3 minutters BaCl2-infusjon etterfulgt av 3 ekstra muskelsammentrekninger,
8. 10 minutters utvasking,
9. Infusjon av BaCl2 (3 minutter) og ATP (2 minutter),
10. 10 minutters utvasking,
11. 3 muskelsammentrekninger under infusjon av BaCl2 (3 minutter) og L-NMMA og ketorolac-infusjon (5 minutter) etterfulgt av 3 ekstra muskelsammentrekninger,
12. L-NMMA og ketorolac vil bli infundert gjennom resten av protokollen i en lavere dose
13. 3 muskelsammentrekninger under infusjon av BaCl2 (3 minutter) og L-NMMA og ketorolac (5 minutter) etterfulgt av 3 ekstra muskelsammentrekninger.

Mål 3: Å teste hypotesen om at fedme induserer en endotelfenotypeendring som skaper et miljø for både EDD og treningsdysfunksjon. Vi foreslår at fedme endrer endotelenzymer som bidrar til å forklare de mekanistiske endringene i vasodilatasjon.

Mål 4: Å teste hypotesen om at fedme fremkaller endret EDD og funksjonell vasodilatasjon på grunn av endret funksjonell kaliumkanalsignalering. Vi foreslår at K+-kanalfunksjonen står for uforklarlige forskjeller i EDD og funksjonell vasodilatasjon. Mer spesifikt antar vi at hemming av K+-mediert hyperpolarisering (via innadrettede K+-kanaler (KIR)) vil identifisere differensielle vasodilatormekanismer mellom magre og overvektige voksne.