Perifeerinen vasodilataatio liikalihavilla ihmisillä (ObeseDilate)

Tämä tutkimus aloitettiin alun perin kesäkuussa 2011 (IND 122211). Alkuperäinen tavoite 1 valmistui ja osoitti, että laihat ja lihavat ryhmät eivät eronneet endoteeliriippuvaisen laajentumisen (EDD) ja harjoituksen laajenemisvasteiden suhteen. Alkuperäinen tavoite 2 oli riippuvainen siitä, että tavoitteessa 1 oli ero laihojen ja liikalihavien ryhmien välillä, ja siksi sitä ei tavoiteltu.

Tutkijat aikovat nyt jatkaa tätä tutkimusta arvioimalla 2 lisätavoitetta, jotka ovat johdonmukaisia ​​tutkimuksen alkuperäisen tarkoituksen kanssa ja joita käsitellään alla:

Lihavien aikuisten kasvavan väestön ennustetaan aiheuttavan suuren kansanterveyden taakan seuraavien vuosikymmenten aikana. Lihavilla ihmisillä on myös heikentynyt harjoituskyky ja heikentynyt lihasten verenkierto. Tämän tutkimusohjelman yleisenä tavoitteena on tutkia lihavuuteen liittyviä muutoksia mikrovaskulaarisessa toiminnassa, jotka vaikuttavat heikentyneeseen lihasten verenkiertoon. Tällä ehdotuksella pyritään suoraan testaamaan verisuonten hallintaa ihmisen luustolihasten vastustusvaltimoissa harjoitteluun. Tutkijat ehdottavat nuorempien liikalihavien aikuisten tutkimista ilman iän, metabolisen oireyhtymän tai diabeteksen häiritseviä vaikutuksia - ennen kuin liikalihavuuden negatiiviset vaikutukset voivat aiheuttaa täyden kielteisen vaikutuksensa. Yleinen hypoteesi on, että endoteelistä riippuvainen laajeneminen (EDD) ja toiminnallinen (harjoitus) vasodilataatio heikkenee siirtymällä pois typpioksidin biologisesta hyötyosuudesta ja siirtymällä kohti lisääntynyttä riippuvuutta kaliumin (K+) välittämään vasodilataatioon.

Ensisijainen tavoite Selvittää, eroaako K+-välitteisen verisuonten laajenemisen rooli laihojen ja lihavien aikuisten välillä.

Tavoitteet Tavoite 1: Testaa hypoteesia, jonka mukaan liikalihavuus aiheuttaa endoteelin fenotyyppimuutoksen, joka luo ympäristön sekä EDD:lle että liikuntahäiriöille. Tutkijat ehdottavat, että liikalihavuus muuttaa endoteelin entsyymejä, mikä auttaa selittämään verisuonten laajentumisen mekaanisia muutoksia.

Tavoite 2: Testaa hypoteesia, jonka mukaan liikalihavuus saa aikaan muuttuneen endoteeliriippuvaisen (EDD) ja funktionaalisen verisuonten laajenemisen, joka johtuu muuttuneesta toiminnallisesta kaliumkanavasignaalista. Tutkijat ehdottavat, että kalium (K+) -kanavan toiminta selittää selittämättömät erot EDD:ssä ja toiminnallisessa vasodilataatiossa. Tarkemmin sanottuna tutkijat olettavat, että K+-välitteisen hyperpolarisaation estäminen (inward Rectifying K+ channels-KIR) tunnistaa erilaisia ​​verisuonia laajentavia mekanismeja laihojen ja liikalihavien aikuisten välillä.

Tutkimuksen suunnittelu ja yleiskatsaus toimenpiteisiin Tämä tutkimus on suunniteltu testaamaan kardiovaskulaarista kontrollia kliinisesti terveillä ihmisillä. Tehdään kaksi erillistä, tieteellisesti erillistä koetutkimusta, jotka suoritetaan laihalla ja lihavilla henkilöillä: 1) EDD tai 2) Rapid Onset Vasodilator (ROV), joka tutkii verenkierron välitöntä lisääntymistä harjoituksen alkaessa.

Yhteiset menettelyt protokollien välillä: Soveltuvuuden määrittämiseksi tehdyn seulonnan jälkeen koehenkilöt vierailevat laboratoriossa joko EDD- tai Rapid Onset Vasodilator (ROV) -tutkimuskäynnillä. Kaikki esitarkastukset ja käyntiä edeltävät menettelyt ovat identtisiä. Lääkäri asettaa olkavarteen valtimokatetrin ei-dominoivaan käsivarteen paikallista lääkeinfuusiota varten. Verenvirtauksen muutokset kvantifioidaan Doppler-ultraäänellä olkapäävaltimon kohdalla. Kohteen hemodynamiikan (syke, verenpaine, veren happi) seuranta on identtistä.

EDD-kokeet: EDD-agonistit ovat lääkkeitä, jotka aiheuttavat verisuonten laajenemista lisäämään väliaikaisesti verenkiertoa. Tutkijat käyttävät neljää eri agonistia testatakseen EDD:n toimintaa useista näkökulmista. Kontrolli-EDD-agonisti-infuusioiden jälkeen koehenkilöt toistavat EDD-agonisteja K+-kanavan eston olosuhteissa ja jälleen K+-kanavien sekä typpioksidi- ja prostaglandiini-inhibition alla. Tämän tutkimuksen viimeisen vaiheen tarkoituksena on testata akuutteja kompensoivia/redundantteja verisuonia laajentavia mekanismeja. Nämä kokeet sisältävät endoteeliagonistien infuusion, spesifisten verisuonia laajentavien mekanismien eston kanssa tai ilman. Agonisteja ovat: ATP, bradykiniini (BK), isoproterenoli (ISO) ja asetyylikoliini (Ach), joka infusoidaan 3 kertaa (tilaus satunnaistettu). Agonistit infusoidaan seuraavissa olosuhteissa: 1) Yksin (kontrolli) 2) yhdessä bariumkloridin (BaCl2) kanssa 3) yhdessä BaCl2:n, L-N-monometyyliarginiiniasetaatin (L-NMMA) ja ketorolakin kanssa. EDD-agonistit lisäävät kukin tilapäistä kyynärvarren verenkiertoa, joka palautuu lähtötasolle minuuttien kuluessa infuusion lopettamisen jälkeen. Antagonistit (BaCl2, L-NMMA ja ketorolakki) todennäköisesti vähentävät EDD-vasteita agonisteille ja voivat myös vähentää lepäävän kyynärvarren verenkiertoa tai lisätä verenpainetta (esim. L-NMMA voi heikentää kyynärvarren verenkiertoa 30–50 % ja lisätä verenpainetta 5–10 mmHg). Koko EDD-opintokäynti kestää ~5 tuntia (1 tunti asennusta ja 4 tuntia kokeellisia toimenpiteitä). EDD-protokollaa kuvataan tarkemmin täällä:

Lääkkeitä (IND-hyväksyntä) käytetään verisuonten perustoiminnan ja niihin liittyvien mekanismien testaamiseen terveillä vapaaehtoisilla. Lääkkeitä ei käytetä terveydentilan parantamiseen.

Lääkkeet: asetyylikoliini, isoproterenoli, bradykiniini, adenosiinitrifosfaatti, bariumkloridi, L-N-monometyyliarginiiniasetaatti, ketorolakki.

1. 5 minuutin suolaliuos-infuusio sekä 2 minuutin ATP-infuusio,
2. 10 minuutin pesu,
3. 5 minuuttia suolaliuosta sekä 2 minuuttia BK-infuusiota,
4. 10 minuutin pesu,
5. 5 minuuttia suolaliuosta sekä 2 minuuttia ISO-infuusiota,
6. 10 minuutin pesu,
7. 5 minuuttia suolaliuosta ja 2 minuuttia ACh-infuusiota,
8. 10 minuutin pesu,
9. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota ja 2 minuuttia ATP-infuusiota,
10. 10 minuutin pesu,
11. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota sekä 2 minuuttia ACh-infuusiota,
12. 10 minuutin pesu,
13. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota sekä 2 minuuttia ISO-infuusiota,
14. 10 minuutin pesu,
15. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota sekä 2 minuuttia BK-infuusiota,
16. 10 minuutin pesu,
17. 10 minuutin L-NMMA- ja ketorolakki-infuusio (jatkuva infuusio protokollan loppuosan ajan) sekä 5 minuutin BaCl2-infuusio ja 2 minuutin ACh-infuusio,
18. 10 minuutin pesu,
19. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota sekä 2 minuuttia ISO-infuusiota,
20. 10 minuutin pesu,
21. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota sekä 2 minuuttia ATP-infuusiota,
22. 10 minuutin pesu,
23. 5 minuuttia BaCl2-infuusiota sekä 2 minuuttia BK-infuusiota.

ROV-kokeet: Yksittäisen kyynärvarren lihassupistuksen kontrollin jälkeen koehenkilöt toistavat yksittäiset supistukset K+-kanavan eston olosuhteissa ja jälleen K+-kanavan sekä typpioksidin ja prostaglandiinin eston aikana. Tämän tutkimuksen viimeisen vaiheen tarkoituksena on testata akuutteja kompensoivia/redundantteja verisuonia laajentavia mekanismeja. Tämä koe koostuu kolmesta 6 yksittäisen lihassupistuksen sarjasta (kolme 30 %:lla, kolme 60 %:lla maksimiponnistuksesta), jokainen supistus kestää alle 3 sekuntia ja välillä ~90 s lepoa. Nämä yksittäiset supistukset aiheuttavat voimakkaan (100-600 %:n kasvu) ja nopean (3-6 sydämenlyöntiä supistumisen jälkeen) verenvirtauksen lisääntymisen, joka palautuu normaaliksi tyypillisesti noin 30 sekunnissa. Tämän nopean ja vahvan vasteen vuoksi näitä yksittäisiä lihassupistuksia kutsutaan "nopeasti alkavaksi vasodilataatioksi". Kolmen minuutin lepo ennen kutakin tutkimusta mahdollistaa lähtötason mittaukset ja K+-välitteisen vasodilatation estäjien lataamisen. Tämän 3 minuutin aikana koehenkilöt tekevät yhden supistuksen kohdissa 15, 30 ja 45 sekuntia 3 minuutin lataus-/lepojaksosta helpottaakseen lääkkeen toimittamista aktiivisiin kudoksiin (tämä lisää 18 supistusta). Ensimmäinen kokeellinen sarja yksittäisiä supistuksia suoritetaan ilman lääkkeitä (suolaliuoskontrolli). Seuraavaksi käytetään myös ATP-infuusiota (ei rasitusta) seuraavan inhibiittorin (BaCl2) farmakologisen tehon testaamiseen. Ensimmäinen ATP-infuusio suoritetaan ilman muita lääkkeitä. Tämän jälkeen suoritetaan toinen sarja yksittäisiä supistuksia BaCl2-infuusiolla. Tätä seuraa sitten toinen ATP-infuusio BaCl2:n tehokkuuden määrittämiseksi. Lopullinen sarja yksittäisiä supistuksia alkaa ja suoritetaan kaikkien kolmen inhibiittorin (BaCl2, L-NMMA ja Ketorolac) samanaikaisella infuusiolla. Tämän tutkimuksen viimeisen vaiheen tarkoituksena on testata akuutteja kompensoivia/redundantteja verisuonia laajentavia mekanismeja. ROV (harjoitus) -tutkimukset ovat ~4 tuntia (1 tunti asennusta ja 3 tuntia kokeellisia toimenpiteitä). ROV-protokollaa kuvataan tarkemmin täällä:

Lääkkeet: adenosiinitrifosfaatti, bariumkloridi, L-N-monometyyliarginiiniasetaatti, ketorolakki

1. 3 lihassupistusta 3 minuutin suolaliuos-infuusion aikana, mitä seuraa 3 ylimääräistä lihassupistusta,
2. Toista 3 lihassupistusta 3 minuutin suolaliuosinfuusion aikana ja sen jälkeen 3 ylimääräistä lihassupistusta,
3. 10 minuutin pesu,
4. Kaksi minuuttia ATP-infuusiota,
5. 10 minuutin pesu,
6. 3 lihassupistusta 3 minuutin BaCl2-infuusion aikana, mitä seurasi 3 ylimääräistä lihassupistusta,
7. 3 lihassupistusta 3 minuutin BaCl2-infuusion aikana, mitä seurasi 3 ylimääräistä lihassupistusta,
8. 10 minuutin pesu,
9. BaCl2-infuusio (3 minuuttia) ja ATP (2 minuuttia),
10. 10 minuutin pesu,
11. 3 lihassupistusta BaCl2-infuusion (3 minuuttia) ja L-NMMA- ja ketorolaakki-infuusion (5 minuuttia) aikana, mitä seurasi 3 ylimääräistä lihassupistusta,
12. L-NMMA:ta ja ketorolakia infusoidaan koko loppujakson ajan pienemmällä annoksella
13. 3 lihassupistusta BaCl2:n (3 minuuttia) ja L-NMMA:n ja ketorolakin (5 minuuttia) infuusion aikana, mitä seurasi 3 lisälihassupistusta.

Tavoite 3: Testaa hypoteesia, jonka mukaan liikalihavuus saa aikaan endoteelin fenotyypin muutoksen, joka luo ympäristön sekä EDD:lle että liikuntahäiriöille. Ehdotamme, että liikalihavuus muuttaa endoteelin entsyymejä, jotka auttavat selittämään verisuonten laajentumisen mekaanisia muutoksia.

Tavoite 4: Testaa hypoteesia, jonka mukaan liikalihavuus saa aikaan muuttuneen EDD:n ja funktionaalisen verisuonten laajenemisen, joka johtuu muuttuneesta toiminnallisesta kaliumkanavasignaalista. Ehdotamme, että K+-kanavan toiminta selittää selittämättömät erot EDD:ssä ja toiminnallisessa vasodilataatiossa. Tarkemmin sanottuna oletamme, että K+-välitteisen hyperpolarisaation estäminen (sisäänpäin suuntautuvien K+-kanavien (KIR) kautta) tunnistaa erilaisia ​​verisuonia laajentavia mekanismeja laihojen ja liikalihavien aikuisten välillä.