Rozszerzenie naczyń obwodowych u otyłych ludzi (ObeseDilate)

Badanie to rozpoczęło się początkowo w czerwcu 2011 r. (IND 122211). Pierwotny Cel 1 został ukończony i wykazał, że grupy szczupłe i otyłe nie różniły się pod względem rozszerzania zależnego od śródbłonka (EDD) i odpowiedzi na rozszerzanie wysiłkowe. Pierwotny Cel 2 był uwarunkowany istnieniem różnicy między grupami szczupłymi i otyłymi w Celu 1 i dlatego nie był realizowany.

Badacze planują teraz kontynuować to badanie, oceniając 2 dodatkowe cele, które są zgodne z pierwotnym celem badania i zostały omówione poniżej:

Przewiduje się, że rosnąca populacja otyłych dorosłych spowoduje duże obciążenie dla zdrowia publicznego w ciągu kilku następnych dziesięcioleci. Osoby otyłe wykazują również zmniejszoną wydolność wysiłkową i mniejszy przepływ krwi w mięśniach. Ogólnym celem tego programu badawczego jest zbadanie związanych z otyłością zmian funkcji mikrokrążenia, które przyczyniają się do upośledzenia przepływu krwi w mięśniach. Ta propozycja ma na celu bezpośrednie przetestowanie kontroli naczyniowej w tętnicach oporowych ludzkich mięśni szkieletowych u ćwiczących ludzi. Badacze proponują zbadanie młodszych otyłych dorosłych, bez zakłócających skutków wieku, zespołu metabolicznego lub cukrzycy, zanim negatywne skutki otyłości będą mogły w pełni wywrzeć negatywny wpływ. Ogólna hipoteza jest taka, że ​​rozszerzenie naczyń zależne od śródbłonka (EDD) i funkcjonalne rozszerzenie naczyń (wysiłek fizyczny) jest osłabione poprzez odejście od biodostępności tlenku azotu i przejście w kierunku zwiększonej zależności od rozszerzenia naczyń, w którym pośredniczy potas (K+).

Główny cel Ustalenie, czy rola rozszerzania naczyń, w której pośredniczy K+, różni się u szczupłych i otyłych dorosłych.

Cele Cel 1: Zbadanie hipotezy, że otyłość indukuje zmianę fenotypu śródbłonka, która tworzy środowisko zarówno dla EDD, jak i dysfunkcji wysiłkowych. Badacze sugerują, że otyłość zmienia enzymy śródbłonka, co pomaga wyjaśnić mechanistyczne zmiany w rozszerzaniu naczyń.

Cel 2: Testowanie hipotezy, że otyłość wywołuje zmienione zależne od śródbłonka (EDD) i funkcjonalne rozszerzenie naczyń z powodu zmienionej funkcjonalnej sygnalizacji kanału potasowego. Badacze sugerują, że funkcja kanału potasowego (K+) odpowiada za niewyjaśnione różnice w EDD i funkcjonalnym rozszerzeniu naczyń. Dokładniej, badacze stawiają hipotezę, że hamowanie hiperpolaryzacji za pośrednictwem K+ (kanały K+ prostownicze do wewnątrz – KIR) pozwoli zidentyfikować zróżnicowane mechanizmy rozszerzania naczyń krwionośnych między szczupłymi i otyłymi dorosłymi.

Projekt badania i przegląd procedur To badanie ma na celu sprawdzenie kontroli sercowo-naczyniowej u klinicznie zdrowych ludzi. Zostaną przeprowadzone 2 oddzielne, naukowo odrębne badania eksperymentalne, które zostaną przeprowadzone na osobach szczupłych i otyłych: 1) EDD lub 2) Rapid Onset Vasodilator (ROV), który bada natychmiastowy wzrost przepływu krwi na początku ćwiczeń.

Wspólne procedury między protokołami: Po przeprowadzeniu badań przesiewowych w celu określenia kwalifikowalności, badani udają się do laboratorium na wizytę studyjną EDD lub Rapid Onset Vasodilator (ROV). Wszystkie procedury wstępnej kontroli i wizyty przed wizytą będą identyczne. Lekarz umieści cewnik w tętnicy ramiennej w ramieniu niedominującym w celu wykonania miejscowego wlewu leku. Zmiany w przepływie krwi zostaną określone ilościowo za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej w tętnicy ramiennej. Monitorowanie hemodynamiki podmiotu (tętno, ciśnienie krwi, tlen we krwi) jest identyczne.

Eksperymenty z EDD: Agoniści EDD są lekami, które powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych w celu tymczasowego zwiększenia przepływu krwi. Badacze użyją 4 różnych agonistów do przetestowania funkcji EDD z kilku perspektyw. Po kontrolnych infuzjach agonisty EDD, osobniki powtórzą agonistów EDD w warunkach hamowania kanału K+ i ponownie w warunkach hamowania kanałów K+ plus tlenek azotu i hamowanie prostaglandyny. Ta ostatnia faza badania ma na celu przetestowanie mechanizmów ostrego kompensacyjnego/nadmiarowego rozszerzania naczyń. Próby te będą obejmowały infuzję agonistów śródbłonka, z hamowaniem lub bez hamowania specyficznych mechanizmów rozszerzających naczynia krwionośne. Agoniści obejmują: ATP, bradykininę (BK), izoproterenol (ISO) i acetylocholinę (Ach), każdy z nich zostanie podany we wlewie 3 razy (kolejność losowa). Agoniści będą podawani w następujących warunkach: 1) samodzielnie (kontrola) 2) w połączeniu z chlorkiem baru (BaCl2) 3) w połączeniu z BaCl2, octanem L-N-monometyloargininy (L-NMMA) i ketorolakiem. Każdy z agonistów EDD powoduje tymczasowe zwiększenie przepływu krwi w przedramieniu, który powraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku minut po zatrzymaniu wlewu. Antagoniści (BaCl2, L-NMMA i ketorolak) prawdopodobnie zmniejszają reakcje EDD na agonistów, a także mogą zmniejszać spoczynkowy przepływ krwi w przedramieniu lub zwiększać ciśnienie krwi (np. L-NMMA może zmniejszyć przepływ krwi w przedramieniu o 30-50% i zwiększyć BP o 5-10 mmHg). Cała wizyta studyjna EDD potrwa ~5 godzin (1 godzina konfiguracji i 4 godziny procedur eksperymentalnych). Protokół EDD jest dalej opisany tutaj:

Leki (zatwierdzone przez IND) są używane do testowania podstawowych funkcji naczyniowych i związanych z nimi mechanizmów u zdrowych ochotników. Leki niestosowane w celu poprawy stanu zdrowia.

Leki: acetylocholina, izoproterenol, bradykinina, trifosforan adenozyny, chlorek baru, octan L-N-monometyloargininy, ketorolak.

1. 5 minutowy wlew soli fizjologicznej wraz z 2 minutowym wlewem ATP,
2. 10 minutowe mycie,
3. 5 minut roztworu soli wraz z 2 minutami wlewu BK,
4. 10 minutowe mycie,
5. 5 minut roztworu soli wraz z 2 minutami infuzji ISO,
6. 10 minutowe mycie,
7. 5 minut wlewu soli fizjologicznej wraz z 2 minutami wlewu ACh,
8. 10 minutowe mycie,
9. 5 minut infuzji BaCl2 i 2 minuty infuzji ATP,
10. 10 minutowe mycie,
11. 5 minut infuzji BaCl2 wraz z 2 minutami infuzji ACh,
12. 10 minutowe mycie,
13. 5 minut infuzji BaCl2 wraz z 2 minutami infuzji ISO,
14. 10 minutowe mycie,
15. 5 minut infuzji BaCl2 wraz z 2 minutami infuzji BK,
16. 10 minutowe mycie,
17. 10 minutowy wlew L-NMMA i ketorolaku (wlew ciągły przez pozostałą część protokołu) wraz z 5 minutowym wlewem BaCl2 i 2 minutowym wlewem ACh,
18. 10 minutowe mycie,
19. 5 minut infuzji BaCl2 wraz z 2 minutami infuzji ISO,
20. 10 minutowe mycie,
21. 5 minut infuzji BaCl2 wraz z 2 minutami infuzji ATP,
22. 10 minutowe mycie,
23. 5 minut infuzji BaCl2 wraz z 2 minutami infuzji BK.

Eksperymenty z ROV: Po kontrolowaniu pojedynczych skurczów mięśnia przedramienia badani powtarzają pojedyncze skurcze w warunkach hamowania kanału K+ i ponownie w warunkach kanału K+ plus tlenek azotu i hamowanie prostaglandyny. Ta ostatnia faza badania ma na celu przetestowanie mechanizmów ostrego kompensacyjnego/nadmiarowego rozszerzania naczyń. Ta próba składa się z trzech zestawów po 6 pojedynczych skurczów mięśni (trzy przy 30%, trzy przy 60% maksymalnego wysiłku), każdy skurcz trwa krócej niż 3 sekundy z około 90-sekundowymi przerwami pomiędzy nimi. Te pojedyncze skurcze wywołują silny (wzrost o 100-600%) i szybki (3-6 uderzeń serca po skurczu) wzrost przepływu krwi, który zwykle wraca do normy po około 30 sekundach. Ta szybka i silna reakcja jest powodem, dla którego te pojedyncze skurcze mięśni są określane jako „szybkie rozszerzenie naczyń”. 3 minuty odpoczynku przed każdą próbą pozwolą na pomiary wyjściowe i obciążenie inhibitorami rozszerzania naczyń, w których pośredniczy K+. Podczas tych 3 minut badani wykonują pojedynczy skurcz w 15, 30 i 45 sekundach 3-minutowego okresu obciążania/odpoczynku, aby ułatwić dostarczanie leku do aktywnych tkanek (to dodaje dodatkowe 18 skurczów. Pierwszy eksperymentalny zestaw pojedynczych skurczów zostanie zakończony bez leków (kontrola z solą fizjologiczną). Następnie zostanie również wykorzystany wlew ATP (bez ćwiczeń) w celu przetestowania skuteczności farmakologicznej kolejnego inhibitora (BaCl2). Pierwszy wlew ATP zostanie wykonany bez innych leków. Następnie zostanie przeprowadzony drugi zestaw pojedynczych skurczów z infuzją BaCl2. Następnie następuje druga infuzja ATP w celu określenia skuteczności BaCl2. Rozpocznie się ostatnia seria pojedynczych skurczów, która zostanie przeprowadzona z równoczesnym wlewem wszystkich trzech inhibitorów (BaCl2, L-NMMA i Ketorolaku). Ta ostatnia faza badania ma na celu przetestowanie mechanizmów ostrego kompensacyjnego/nadmiarowego rozszerzania naczyń. Badania ROV (ćwiczenia) potrwają ~4 godziny (1 godzina konfiguracji i 3 godziny procedur eksperymentalnych). Protokół ROV jest dalej opisany tutaj:

Leki: trójfosforan adenozyny, chlorek baru, octan L-N-monometyloargininy, ketorolak

1. 3 skurcze mięśni podczas 3-minutowego wlewu soli fizjologicznej, a następnie 3 dodatkowe skurcze mięśni,
2. Powtórz 3 skurcze mięśni podczas 3-minutowego wlewu soli fizjologicznej, a następnie 3 dodatkowe skurcze mięśni,
3. 10 minutowe mycie,
4. Dwie minuty wlewu ATP,
5. 10 minutowe mycie,
6. 3 skurcze mięśni podczas 3 minutowego wlewu BaCl2, a następnie 3 dodatkowe skurcze mięśni,
7. 3 skurcze mięśni podczas 3 minutowego wlewu BaCl2, a następnie 3 dodatkowe skurcze mięśni,
8. 10 minutowe mycie,
9. Infuzja BaCl2 (3 minuty) i ATP (2 minuty),
10. 10 minutowe mycie,
11. 3 skurcze mięśni podczas infuzji BaCl2 (3 minuty) i infuzji L-NMMA i ketorolaku (5 minut), a następnie 3 dodatkowe skurcze mięśni,
12. L-NMMA i ketorolak będą podawane w infuzji przez pozostałą część protokołu w niższej dawce
13. 3 skurcze mięśni podczas wlewu BaCl2 (3 minuty) i L-NMMA i ketorolaku (5 minut), po których następują 3 dodatkowe skurcze mięśni.

Cel 3: Zbadanie hipotezy, że otyłość indukuje zmianę fenotypu śródbłonka, która tworzy środowisko zarówno dla EDD, jak i dysfunkcji wysiłkowych. Sugerujemy, że otyłość zmienia enzymy śródbłonka, które pomagają wyjaśnić mechanistyczne zmiany w rozszerzaniu naczyń.

Cel 4: Sprawdzenie hipotezy, że otyłość wywołuje zmienione EDD i funkcjonalne rozszerzenie naczyń z powodu zmienionej funkcjonalnej sygnalizacji kanału potasowego. Proponujemy, aby funkcja kanału K + odpowiadała za niewyjaśnione różnice w EDD i funkcjonalnym rozszerzeniu naczyń. Dokładniej, stawiamy hipotezę, że hamowanie hiperpolaryzacji, w której pośredniczy K + (poprzez kanały K + prostownicze do wewnątrz (KIR)) zidentyfikuje zróżnicowane mechanizmy rozszerzania naczyń krwionośnych między szczupłymi i otyłymi dorosłymi.