Perifere vasodilatatie bij zwaarlijvige mensen (ObeseDilate)

Dit onderzoek is in eerste instantie gestart in juni 2011 (IND 122211). Het oorspronkelijke doel 1 was voltooid en toonde aan dat magere en zwaarlijvige groepen niet verschilden in endotheliale afhankelijke dilatatie (EDD) en oefendilatatiereacties. Het oorspronkelijke doel 2 ging ervan uit dat er een verschil was tussen magere en zwaarlijvige groepen in doel 1 en werd daarom niet nagestreefd.

De onderzoekers zijn nu van plan dit onderzoek voort te zetten door 2 aanvullende doelen te beoordelen die consistent zijn met het oorspronkelijke doel van het onderzoek en die hieronder worden besproken:

Verwacht wordt dat de groeiende bevolking van obese volwassenen de komende decennia een grote last voor de volksgezondheid zal vormen. Zwaarlijvige mensen vertonen ook een verminderde inspanningscapaciteit en een lagere spierdoorbloeding. Het algemene doel van dit onderzoeksprogramma is het onderzoeken van de aan obesitas gerelateerde veranderingen in de microvasculaire functie die bijdragen aan een verminderde doorbloeding van de spieren. Dit voorstel heeft tot doel de vasculaire controle rechtstreeks te testen in weerstandsslagaders van menselijke skeletspieren bij het trainen van mensen. De onderzoekers stellen voor jongere zwaarlijvige volwassenen te bestuderen, zonder verwarrende effecten van leeftijd, metabool syndroom of diabetes, voordat de negatieve effecten van obesitas hun volledige negatieve impact kunnen uitoefenen. De algemene hypothese is dat endotheelafhankelijke dilatatie (EDD) en functionele (inspannings) vasodilatatie wordt aangetast door een verschuiving weg van de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide en een verschuiving naar een grotere afhankelijkheid van door kalium (K+) gemedieerde vasodilatatie.

Hoofddoel Vaststellen of de rol van K+-gemedieerde vasodilatatie verschilt tussen magere en zwaarlijvige volwassenen.

Doelstellingen Doel 1: Testen van de hypothese dat obesitas een endotheliale fenotypeverandering veroorzaakt die een omgeving creëert voor zowel EDD als inspanningsdisfunctie. De onderzoekers stellen voor dat obesitas endotheliale enzymen verandert, die de mechanistische veranderingen in vasodilatatie helpen verklaren.

Doel 2: De hypothese testen dat obesitas veranderde endotheliaal-afhankelijke (EDD) en functionele vasodilatatie veroorzaakt als gevolg van veranderde functionele kaliumkanaalsignalering. De onderzoekers stellen voor dat de kalium (K+) kanaalfunctie verantwoordelijk is voor onverklaarde verschillen in EDD en functionele vasodilatatie. Meer specifiek veronderstellen de onderzoekers dat remming van door K+ gemedieerde hyperpolarisatie (Inward Rectifying K+ channels-KIR) differentiële vaatverwijdende mechanismen tussen magere en zwaarlijvige volwassenen zal identificeren.

Studieopzet en overzicht van procedures Deze studie is opgezet om de cardiovasculaire controle te testen bij klinisch gezonde mensen. Er zullen 2 afzonderlijke, wetenschappelijk verschillende experimentele onderzoeken zijn die zullen worden uitgevoerd bij magere en zwaarlijvige proefpersonen: 1) EDD of 2) Rapid Onset Vasodilatator (ROV), die de onmiddellijke toename van de bloedstroom bij het begin van de training bestudeert.

Gemeenschappelijke procedures tussen protocollen: Na screening om te bepalen of ze in aanmerking komen, bezoeken de proefpersonen het laboratorium voor een EDD- of Rapid Onset Vasodilator (ROV)-studiebezoek. Alle prescreening- en prebezoekprocedures zijn identiek. Een arts plaatst een brachiale arteriële katheter in de niet-dominante arm voor lokale infusie van geneesmiddelen. Veranderingen in de bloedstroom zullen worden gekwantificeerd door middel van Doppler-echografie in de arteria brachialis. Bewaking van de hemodynamica van het onderwerp (hartslag, bloeddruk, bloedzuurstof) is identiek.

EDD-experimenten: EDD-agonisten zijn medicijnen die vasodilatatie veroorzaken om de bloedstroom tijdelijk te verhogen. De onderzoekers zullen 4 verschillende agonisten gebruiken om de EDD-functie vanuit verschillende perspectieven te testen. Na controle-EDD-agonist-infusies zullen proefpersonen EDD-agonisten herhalen onder omstandigheden van K+-kanaalremming, en opnieuw onder K+-kanalen plus stikstofoxide- en prostaglandineremming. Deze laatste fase van de studie is gericht op het testen van acute compensatoire/overtollige vaatverwijdende mechanismen. Deze onderzoeken zullen de infusie van endotheliale agonisten omvatten, met en zonder remming van specifieke vaatverwijdende mechanismen. Agonisten omvatten: ATP, Bradykinine (BK), Isoproterenol (ISO) en Acetylcholine (Ach), zullen elk 3 keer worden toegediend (willekeurige volgorde). Agonisten worden toegediend onder de volgende omstandigheden: 1) alleen (controle) 2) in combinatie met bariumchloride (BaCl2) 3) in combinatie met BaCl2, L-N-monomethyl-arginineacetaat (L-NMMA) en ketorolac. EDD-agonisten veroorzaken elk een tijdelijke toename van de bloedstroom in de onderarm, die binnen enkele minuten na het stoppen van de infusie terugkeert naar de basislijn. Antagonisten (BaCl2, L-NMMA en ketorolac) zullen waarschijnlijk de EDD-respons op agonisten verminderen en kunnen ook de doorbloeding van de onderarm in rust verminderen of de bloeddruk verhogen (bijv. L-NMMA kan de bloedstroom in de onderarm met 30-50% verminderen en de bloeddruk met 5-10 mmHg verhogen). Het volledige EDD-studiebezoek duurt ongeveer 5 uur (1 uur setup en 4 uur experimentele procedures). Het EDD-protocol wordt hier verder beschreven:

Geneesmiddelen (goedgekeurd door de IND) worden gebruikt om de basiswetenschappelijke vasculaire functie en bijbehorende mechanismen bij gezonde vrijwilligers te testen. Geneesmiddelen die niet worden gebruikt om een ​​gezondheidstoestand te verbeteren.

Geneesmiddelen: acetylcholine, isoproterenol, bradykinine, adenosinetrifosfaat, bariumchloride, LN-monomethylarginineacetaat, ketorolac.

1. 5 minuten zoutoplossing samen met 2 minuten ATP-infusie,
2. 10 minuten wassen,
3. 5 minuten zoutoplossing samen met 2 minuten BK-infusie,
4. 10 minuten wassen,
5. 5 minuten zoutoplossing samen met 2 minuten ISO-infusie,
6. 10 minuten wassen,
7. 5 minuten zoutoplossinginfusie samen met 2 minuten ACh-infusie,
8. 10 minuten wassen,
9. 5 minuten BaCl2-infusie en 2 minuten ATP-infusie,
10. 10 minuten wassen,
11. 5 minuten BaCl2-infusie samen met 2 minuten ACh-infusie,
12. 10 minuten wassen,
13. 5 minuten BaCl2-infusie samen met 2 minuten ISO-infusie,
14. 10 minuten wassen,
15. 5 minuten BaCl2-infusie samen met 2 minuten BK-infusie,
16. 10 minuten wassen,
17. 10 minuten L-NMMA en ketorolac-infusie (continue infusie gedurende de rest van het protocol) samen met 5 minuten BaCl2-infusie en 2 minuten ACh-infusie,
18. 10 minuten wassen,
19. 5 minuten BaCl2-infusie samen met 2 minuten ISO-infusie,
20. 10 minuten wassen,
21. 5 minuten BaCl2-infusie samen met 2 minuten ATP-infusie,
22. 10 minuten wassen,
23. 5 minuten BaCl2-infusie samen met 2 minuten BK-infusie.

ROV-experimenten: Na gecontroleerde enkelvoudige onderarmspiercontracties herhalen proefpersonen enkelvoudige contracties onder omstandigheden van K+-kanaalremming, en opnieuw onder K+-kanaal plus stikstofoxide- en prostaglandineremming. Deze laatste fase van de studie is gericht op het testen van acute compensatoire/overtollige vaatverwijdende mechanismen. Deze proef bestaat uit drie sets van 6 enkelvoudige spiercontracties (drie bij 30%, drie bij 60% van de maximale inspanning), waarbij elke samentrekking minder dan 3 seconden duurt met rust van ongeveer 90 seconden ertussen. Deze enkelvoudige weeën veroorzaken een krachtige (100-600% toename) en snelle (3-6 hartslagen na samentrekking) toename van de bloedstroom die doorgaans in ongeveer 30 seconden weer normaal wordt. Deze snelle en robuuste reactie is de reden waarom deze enkelvoudige spiercontracties "Rapid Onset Vasodilatatie" worden genoemd. 3 minuten rust voor elke proef zullen basislijnmetingen en het laden van remmers van K+-gemedieerde vasodilatatie mogelijk maken. Gedurende deze 3 minuten voeren proefpersonen een enkele samentrekking uit op 15, 30 en 45 seconden van de laad-/rustperiode van 3 minuten om de afgifte van het geneesmiddel aan de actieve weefsels te vergemakkelijken (dit voegt 18 extra samentrekkingen toe. De eerste experimentele set van enkelvoudige contracties zal worden voltooid zonder medicijnen (controle met zoutoplossing). Vervolgens zal ook een ATP-infuus (geen inspanning) worden gebruikt om de farmacologische werkzaamheid van de daaropvolgende remmer (BaCl2) te testen. De eerste ATP-infusie wordt uitgevoerd zonder andere medicijnen. Hierna zal een tweede reeks enkelvoudige contracties worden uitgevoerd met infusie van BaCl2. Dit wordt dan gevolgd door een tweede ATP-infuus om de werkzaamheid van BaCl2 te bepalen. De laatste reeks enkelvoudige contracties begint en wordt uitgevoerd met gelijktijdige infusie van alle drie de remmers (BaCl2, L-NMMA en Ketorolac). Deze laatste fase van de studie is gericht op het testen van acute compensatoire/overtollige vaatverwijdende mechanismen. ROV-onderzoeken (inspanning) zullen ongeveer 4 uur duren (1 uur opzetten en 3 uur experimentele procedures). Het ROV-protocol wordt hier verder beschreven:

Geneesmiddelen: adenosinetrifosfaat, bariumchloride, LN-monomethylarginineacetaat, ketorolac

1. 3 spiercontracties gedurende 3 minuten zoutoplossing gevolgd door 3 extra spiercontracties,
2. Herhaal 3 spiercontracties gedurende 3 minuten zoutoplossing gevolgd door 3 extra spiercontracties,
3. 10 minuten wassen,
4. Twee minuten ATP-infusie,
5. 10 minuten wassen,
6. 3 spiercontracties gedurende 3 minuten BaCl2-infusie gevolgd door 3 extra spiercontracties,
7. 3 spiercontracties gedurende 3 minuten BaCl2-infusie gevolgd door 3 extra spiercontracties,
8. 10 minuten wassen,
9. Infusie van BaCl2 (3 minuten) en ATP (2 minuten),
10. 10 minuten wassen,
11. 3 spiercontracties tijdens infusie van BaCl2 (3 minuten) en infusie van L-NMMA en ketorolac (5 minuten), gevolgd door 3 extra spiercontracties,
12. L-NMMA en ketorolac zullen gedurende de rest van het protocol in een lagere dosering worden toegediend
13. 3 spiercontracties tijdens infusie van BaCl2 (3 minuten) en L-NMMA en ketorolac (5 minuten), gevolgd door 3 extra spiercontracties.

Doel 3: Testen van de hypothese dat obesitas een endotheliale fenotypeverandering veroorzaakt die een omgeving creëert voor zowel EDD als inspanningsdisfunctie. We stellen voor dat obesitas endotheliale enzymen verandert die de mechanistische veranderingen in vasodilatatie helpen verklaren.

Doel 4: De hypothese testen dat obesitas een veranderde EDD en functionele vasodilatatie veroorzaakt als gevolg van een veranderde functionele kaliumkanaalsignalering. We stellen voor dat de K + -kanaalfunctie verantwoordelijk is voor onverklaarbare verschillen in EDD en functionele vasodilatatie. Meer specifiek veronderstellen we dat remming van K+-gemedieerde hyperpolarisatie (via naar binnen gerichte K+-kanalen (KIR)) differentiële vaatverwijdende mechanismen tussen magere en zwaarlijvige volwassenen zal identificeren.