PAH 患者のフォローアップ評価における心臓 MRI の研究 (EVITA) (EVITA)

肺動脈性肺高血圧症 (EVITA) 患者のフォローアップ評価における心臓磁気共鳴画像の評価は、PAH における cMRI の前向きコホート研究です。

EVITA は、多施設の生物医学研究です。 すべての調査センターは、重度の肺高血圧症のフランスのネットワークに属しています。

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は、右心室 (RV) の障害と最終的に死に至る肺血管抵抗の漸進的な増加を特徴としています。 治療戦略は複雑になり、右心カテーテル法 (RHC) を含む定期的な追跡評価を行う必要があります。 エクスペリエンス センターで行われる RHC は死亡率も罹患率も低いですが、侵襲的な肺血行動態測定を繰り返すことは負担が大きく、合併症のリスクもあります。 PAH の診断が確立されると、特定の治療法の変更に専念するフォロー アップ評価は、主に RV 機能パラメーターに依存します。 したがって、心エコー検査と心臓磁気共鳴画像法 (cMRI) は、理想的な監視ツールの基準の多くを満たしています。

心エコー検査は安全で、安価で、広く利用できます。 ただし、このテストにはいくつかの制限があります。 まず、右心室チャンバーの複雑さのため、RV ボリュームの測定は困難です。 第二に、基準は多数あり、定量的測定には、受け入れられた定義なしに異なるしきい値が適用されます。 第三に、オペレーターの依存性により、再現可能な画像を取得することが困難になる可能性があります。

心臓 MRI には、RV ボリュームと、心係数、1 回拍出量 (SV)、右室駆出率 (RVEF) などの重要な予後予測因子を正確に評価できるという利点があります。

PAH 患者における cMRI 右心室測定の観察者間および観察者内の変動性が低いことが実証されています。 さらに、MRI由来の心係数、SVおよびRVEFは、数か月のPAH特異的治療後に有意に改善し、少数の小規模な試験で肺血管抵抗の変化に関係なく予後値を示しました。

CHRU-Nancy で実施された予備研究で、調査員は 21 人の PAH 被験者で、cMRI で測定された心拍出量と RHC との間に有意な相関があることを発見しました (0.85、p<0.001)。 さらに、Bland-Altman プロットによると、2 つの方法の一致は正しかった。

本研究の目的は、PAH の重症度を評価するための戦略を調査することです。 研究者は、現在推奨されている方法を置き換えることを提案しています。 RHC、cMRIによる。

研究者らは、検証済みの RV ボリュームと心拍出量の心臓 MRI 測定値を使用して、フォローアップ戦略で cMRI が疾患の重症度を正確に評価できることを実証する予定です。

このプロジェクトの目的は、cMRI を使用した非侵襲的な肺血行動態測定による疾患の重症度の評価が RHC と同じくらい効果的であり、信頼性が高く安全であることを示すことです。

主な目的は、ベースライン時およびフォローアップ訪問中に cMRI (感度と特異性) のパフォーマンスを評価して、RHC (現在のガイドライン) の結果と比較して好ましくない血行動態状態を検出することです。

二次的な目的は次のとおりです。

1. 最初の死亡率イベントの予測値を、RHC 基準 (心係数 (CI) < 2.5 l/min/m² または右心房圧 > または = 8 mm Hg) から導き出された 2 つの異なる分析で評価する。 cMRI 基準 (CI < 2.5 l/分/m² または RVEF < 35% またはフォローアップ評価で RVEF の 10% の絶対減少)。
2. 最初の死亡率イベントとニューヨーク心臓協会 (NYHA) の機能分類、6 分の歩行距離、B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP)/N 末端 (NT)-proBNP の血漿レベル、およびcMRI、RHC、および心エコー検査からの連続血行動態変数、ベースライン時および単変量解析での追跡の 3 ～ 6 か月後に収集されたデータ。
3. 最初の罹患死亡イベントと上記の要因との関連性を評価し、多変量解析で予後に独立して寄与する臨床変数と血行動態変数を特定します。 この分析の結果を使用して、研究者はマルチパラメータの予後スコアを作成する予定です。
4. cMRI および RHC による合併症を定量化する。
5. 患者の RHC に対する cMRI の受容性と忍容性を比較すること。
6. 診断と予後を目的としたバイオバンクの作成 この研究は前向きコホート研究です。 PAH 患者は、重度の肺高血圧症のフランスのネットワークの 20 のセンターで募集されます。

現在のガイドラインに従って、肺高血圧症を引き起こすことが知られている状態の定期的な検索が行われます。 したがって、すべての患者はベースラインで心エコー検査、RHC、およびその他のルーチン検査を受けます。

NYHA 機能クラス、BNP または NT-proBNP、6 分間歩行テスト、および ECG 12 導出の決定は、スクリーニング期間中の RHC の早い方で 2 日前に実行する必要があります。 なお、RHC および心臓 MRI は 5 営業日以内に実施する必要があります。 その他の検査は、患者が流行している場合は初診の 12 か月前に、患者が偶発患者の場合は初診の 3 か月前に実施する必要があります。

特定のPAH治療がすでに行われている場合（組み入れ日の1年未満前）、最初のベースライン訪問の少なくとも1か月前に安定した用量にする必要があります.

上映期間となります。 次に、選択されたすべての患者は、主な研究の書面によるインフォームド コンセントに署名し、同意する場合はバイオバンクの同意書に署名します。 遺伝子研究の同意は、これらの訪問時またはフォローアップ訪問時に得ることができます (遅くとも 24 か月以内)。

この訪問中に、バイオバンク (およびおそらく遺伝子分析) のための前腕の 1 本の静脈からの血液サンプルの収集が行われます。

その後、研究の文脈では、cMRI はベースライン訪問 (V1) で実行されます。

現在のガイドラインによると、ベースライン訪問 (V1) の直後に、PAH 特異的薬物療法が開始されるか、またはそれぞれ発生例または流行例ですでに進行中の治療に関連付けられます。

追跡期間は24ヶ月です。 包括的な重症度評価は、包含訪問の3〜6か月後（V2またはV3）、包含訪問の24か月後（V9）、および臨床的悪化の場合に実行されます。 現在のガイドラインによると、これらのフォローアップ評価には、NYHA 機能クラス、徒歩 6 分の距離、BNP/NT-proBNP および RHC の血漿レベルが含まれます。 副次的な目的の 1 つとして、すべての RHC 中に 22 ml の静脈血が採取されます。 3〜6か月の訪問中（V2またはV3）、肺動脈から5mlの血液が採取されます。 24か月のフォローアップ中、各センターの慣行に応じて、患者は3か月または6か月ごとに外来で診察を受けます。

フォローアップ中、現在の推奨事項に従って、いつでも調査員の裁量で心エコー検査を実施できます。 本研究の目的によると、これらすべての訪問で cMRI も実行されます。

バイオバンクの cMRI と血液サンプルを除くすべての臨床手順は、標準治療のものです。

罹患率と死亡率は、最大48か月（最大遅延）まで、または最後の患者が24か月のフォローアップ訪問を完了するまで、前向きに収集されます。

RHC は、現在推奨されている方法に従って実行されます。

MRI データの解釈:

すべてのセンターで同じ方法の cMRI を適用するために、MRI プロトコルと後処理のガイドラインがサイトの開始前に送信されます。 これにより、重要な測定エラーを回避できます。

各センターの医師が臨床で使用する専用ソフトウェアを使用して、RV 輪郭作成とインデックス付き大動脈流量測定をローカルで実行します。 心臓指数と RVEF は、これらの測定値から導き出されます。 すべての cMRI 画像は、CHRU ナンシーに送信され、保存されます。 MRIの解釈は、臨床およびRHCデータに関して盲目的に実行されます。

すべての有害事象は、フォローアップ中に収集されます。 身体的および心理的苦痛を評価するアンケートは、すべての RHC およびすべての cMRI の数分後に提示されます。

180 人の被験者が研究に登録されます。そのサイズにより、研究に 90% の検出力が与えられ、5% レベルで以下の感度または特異度が有意であることがわかります。

• 75% の 95% 信頼限界の下で 90%、
• 40% の下限 95% 信頼限界で 60%。

一般的な考慮事項:

一次および二次エンドポイントの分析は、プロトコルごとの集団における治療意図分析および確認分析で行われます。 両側有意水準は p<0.05 に設定されます。

主な目的に対応するための分析:

この試験の目的は、RCH 測定から決定された好ましくない血行動態の診断に関する cMRI の感度と特異性を評価することです。 感度と特異度の正確な 95% 信頼区間が計算されます。

二次的な目的に対応するための分析:

カプラン・マイヤー生命表および曲線は、一次エンドポイントのセクションに記載されている cMRI および RHC 基準に従って、生存 (病的死亡イベント) の推定値と同様に作成されます。

ベースライン要因と罹患死亡率の最初のイベントまでの時間との関連性は、Cox 比例ハザード回帰を使用して評価されます。 cMRI、RHC、および心エコー検査の測定値の中から、NYHA 機能クラス、6 分間の歩行距離、BNP/NT-proBNP の血漿レベル、および単変量解析を使用したその他の潜在的なベースライン特性とともに、候補因子が特定されます。 p<0.20 レベルで有意であることが判明した要因は、段階的な前方後方選択による多変量解析に入力されます。 p<0.05 レベルで有意な因子のみが、最終的な多変数モデルに保持されます。

同じ分析は、PAH 特異的治療の 3-6 ヶ月後に収集されたデータで繰り返されます。

cMRIとRHCの合併症が収集されます。 フォローアップ中に報告された有害事象の頻度は、カイ二乗検定（または要求された場合はフィッシャーの正確検定）を使用してグループ間で比較されます。

cMRI と RHC の相対的な忍容性も収集されます。 調査員は、クラスカル・ウォリス検定を使用して、全体的な身体的および心理的苦痛のスコアが 2 つのグループ間で異なるかどうかを判断します。

主要エンドポイントに到達した場合、肯定的な結果により、調査結果を広く拡張できる可能性があります。 したがって、予後を変えることなく、侵襲的で面倒な手順であるRHCの数を減らすことが可能になります。 肯定的な結果は、PAH患者の重症度評価のエビデンスレベルも改善します。

二次的な目的によると、研究者は、RHC と比較して cMRI で死亡率イベントをより適切に予測できると期待しています。 したがって、cMRI パラメータを含む複合スコアが構築され、内部で検証されます。 このようなスコアは、外部で簡単に検証でき、広く使用できます。

いくつかのセンターで補助的な研究が行われます。 この補助研究は、「BI4P: 肺動脈の生体力学的特性と肺高血圧症の予後評価」と題されています。

BI4P の主な目的は、RHC の結果と比較して好ましくない状態を検出するために、ベースライン時および 4D MRI のフォローアップ訪問時に肺動脈の生体力学的パラメータの血行動態診断性能を評価することです。