Sydämen MRI-tutkimus PAH-potilaiden seuranta-arvioinnissa (EVITA) (EVITA)

Sydämen magneettiresonanssin arviointi Kuvantaminen keuhkovaltimon verenpainetautia (EVITA) sairastavien potilaiden seuranta-arvioinnissa on prospektiivinen kohorttitutkimus cMRI:stä PAH:ssa.

EVITA on biolääketieteen monikeskustutkimus. Kaikki tutkimuskeskukset kuuluvat Ranskan vakavan keuhkoverenpainetaudin verkostoon.

Keuhkoverenpainetaudille (PAH) on tunnusomaista keuhkoverisuonivastuksen asteittainen lisääntyminen, mikä johtaa oikean kammion (RV) vajaatoimintaan ja lopulta kuolemaan. Terapeuttisesta strategiasta on tullut monimutkainen, ja sen on suoritettava toistuvia seurantatutkimuksia, mukaan lukien oikean sydämen katetrointi (RHC). Vaikka elämyskeskuksissa suoritetulla RHC:llä on alhainen kuolleisuus ja alhainen sairastuvuus, toistuvat invasiiviset keuhkojen hemodynaamiset mittaukset ovat raskaita ja sisältävät silti jonkin verran komplikaatioiden riskiä. Kun PAH-diagnoosi on vahvistettu, spesifisen hoidon muuttamiseen omistettu seuranta-arviointi perustuu pääasiassa RV-toimintaparametreihin. Siten kaikukardiografia ja sydämen magneettikuvaus (cMRI) täyttävät monet ihanteellisten seurantatyökalujen kriteerit.

Ekokardiografia on turvallista, edullista ja laajalti saatavilla. Tällä testillä on kuitenkin useita rajoituksia. Ensinnäkin oikean kammiokammion monimutkaisuuden vuoksi RV-tilavuuksien mittaaminen on vaikeaa. Toiseksi kriteerit ovat lukuisia ja kvantitatiivisiin mittauksiin sovelletaan erilaisia ​​kynnysarvoja ilman hyväksyttyä määritelmää. Kolmanneksi käyttäjäriippuvuus voi vaikeuttaa toistettavien kuvien saamista.

Sydämen MRI:n etuna on RV-tilavuuksien ja tärkeiden ennustetekijöiden, kuten sydänindeksin, aivohalvauksen tilavuuden (SV) ja oikean kammion ejektiofraktion (RVEF) arvioiminen tarkasti.

On osoitettu, että tarkkailijoiden välinen ja tarkkailijoiden välinen vaihtelu oikean kammion cMRI-mittauksissa PAH-potilailla oli vähäistä. Lisäksi MRI-peräinen sydänindeksi, SV ja RVEF paranivat merkittävästi muutaman kuukauden PAH-spesifisen hoidon jälkeen ja niillä oli prognostisia arvoja keuhkojen verisuonten vastuksen muutoksista huolimatta muutamissa pienikokoisissa tutkimuksissa.

CHRU-Nancyssa tehdyssä alustavassa tutkimuksessa tutkijat havaitsivat 21 PAH-potilaalla merkittävän korrelaation cMRI:llä mitatun sydämen minuuttitilavuuden ja RHC:n välillä (0,85, p < 0,001). Lisäksi kahden menetelmän välinen sopivuus oli oikea Bland-Altman-kaavion mukaan.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia strategiaa PAH:n vakavuuden arvioimiseksi. Tutkijat ehdottavat tällä hetkellä suositellun menetelmän, ts. RHC, cMRI:llä.

Tutkijat aikovat käyttää validoituja sydämen MRI-mittauksia RV-tilavuuksista ja sydämen minuuttitilavuudesta osoittaakseen, että cMRI voi arvioida tarkasti taudin vakavuuden seurantastrategiassa.

Tämän projektin tavoitteena on osoittaa, että taudin vakavuuden arviointi non-invasiivisella keuhkojen hemodynaamisella mittauksella cMRI:llä on yhtä tehokas kuin RHC ja että se on luotettavaa ja turvallista.

Ensisijainen tavoite on arvioida cMRI:n suorituskykyä (herkkyys ja spesifisyys) lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä, jotta voidaan havaita epäsuotuisa hemodynaaminen tila verrattuna RHC-tuloksiin (nykyiset ohjeet).

Toissijaiset tavoitteet ovat:

1. Arvioida ensimmäisen morbi-kuolleisuustapahtuman ennustearvo kahdessa eri analyysissä, jotka on johdettu ensinnäkin RHC-kriteereistä (sydänindeksi (CI) < 2,5 l/min/m² tai oikean eteisen paine > tai = 8 mm Hg) ja toiseksi cMRI-kriteerit (CI < 2,5 l/min/m² tai RVEF < 35 % tai RVEF:n absoluuttinen lasku 10 % seuranta-arvioinnissa).
2. Ensimmäisen morbi-kuolleisuustapahtuman ja New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokan, 6 minuutin kävelyetäisyyden, B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP)/N-terminaalisen (NT)-proBNP:n plasmapitoisuuden ja jatkuvat hemodynaamiset muuttujat cMRI:stä, RHC:stä ja kaikukardiografiasta, tiedot kerättiin lähtötilanteessa ja 3–6 kuukauden seurannan jälkeen yksimuuttujaanalyyseissä.
3. Arvioida ensimmäisen morbi-kuolleisuustapahtuman ja edellä mainittujen tekijöiden välinen yhteys tunnistamalla kliiniset ja hemodynaamiset muuttujat itsenäisesti, jotka vaikuttavat ennusteeseen monimuuttuja-analyyseissä. Tämän analyysin tuloksia käyttäen tutkijat suunnittelevat rakentavansa moniparametrisen ennustepisteen.
4. cMRI:n ja RHC:n aiheuttamien komplikaatioiden kvantifiointi.
5. Vertaa cMRI:n hyväksyttävyyttä ja siedettävyyttä potilaan RHC:hen verrattuna.
6. Biopankin luominen diagnoosi- ja ennustetarkoituksiin Tämä tutkimus on prospektiivinen kohorttitutkimus. PAH-potilaita rekrytoidaan Ranskan vakavan keuhkoverenpainetaudin verkoston 20 keskukseen.

Keuhkoverenpainetautia aiheuttavien sairauksien rutiinihaku suoritetaan nykyisten ohjeiden mukaisesti. Siksi kaikille potilaille tehdään lähtötilanteessa kaikukardiografia, RHC ja muut rutiinitutkimukset.

NYHA-toiminnallinen luokka, BNP tai NT-proBNP, 6 minuutin kävelytesti ja EKG 12 -deriointi tulee tehdä aikaisintaan 2 päivää ennen RHC:tä seulontajakson aikana. Muistutuksena, RHC ja sydämen MRI tulee tehdä 5 työpäivän sisällä. Muut tutkimukset tulee tehdä 12 kuukautta ennen ensimmäistä käyntiä, jos potilas on yleinen, tai 3 kuukautta ennen ensimmäistä käyntiä, jos potilas on sattumanvarainen potilas.

Jos jokin spesifinen PAH-hoito on jo käytössä (alle vuosi ennen sisällyttämistä), sen tulee olla vakaassa annoksessa vähintään 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä peruskäyntiä.

Tämä on seulontajakso. Sitten kaikki valitut potilaat allekirjoittavat kirjallisen tietoisen suostumuksen päätutkimuksesta ja sitten biopankin suostumuksen, jos he hyväksyvät ne. Suostumus geneettiseen tutkimukseen voidaan saada näillä käynneillä tai seurantakäynnillä (viimeistään 24 kuukautta).

Verinäytteiden otto kyynärvarren yhdestä suonesta biopankkia varten (ja mahdollisesti geneettistä analyysiä varten) tapahtuu tämän vierailun aikana.

Myöhemmin, tutkimuksen yhteydessä, cMRI tehdään peruskäynnin yhteydessä (V1).

Nykyisten ohjeiden mukaan pian peruskäynnin (V1) jälkeen PAH-spesifinen lääkehoito aloitetaan tai liitetään jo meneillään olevaan hoitoon tapaustapauksissa tai yleisissä tapauksissa.

Seurantajakso on 24 kuukautta. Kattava vakavuusarviointi suoritetaan 3-6 kuukauden kuluttua inkluusiokäynnistä (V2 tai V3), 24 kuukauden kuluttua inkluusiokäynnistä (V9) ja kliinisen pahenemisen yhteydessä. Nykyisten ohjeiden mukaan nämä seuranta-arvioinnit sisältävät NYHA-toiminnallisen luokan, 6 minuutin kävelymatkan, plasman BNP/NT-proBNP-tason ja RHC:n. Osana toissijaista tavoitetta kerätään 22 ml laskimoverta koko RHC:n aikana. 3-6 kuukauden käynnin aikana (V2 tai V3) otetaan 5 ml verta keuhkovaltimosta. Koko 24 kuukauden seurannan ajan potilaita nähdään avohoidossa 3 tai 6 kuukauden välein kunkin keskuksen käytännöistä riippuen.

Seurannan aikana kaikukardiografia voidaan tehdä tutkijan harkinnan mukaan millä tahansa käynnillä voimassa olevien suositusten mukaisesti. Tämän tutkimuksen tarkoituksen mukaisesti kaikilla näillä käynneillä tehdään myös cMRI.

Kaikki kliiniset toimenpiteet paitsi cMRI ja verinäyte biopankkia varten ovat normaalihoidon toimenpiteitä.

Sairastuvuus ja kuolleisuus kerätään 48 kuukauden ajan (maksimiviive) tai siihen asti, kunnes viimeinen potilas on suorittanut 24 kuukauden seurantakäyntinsä.

RHC suoritetaan tämänhetkisten suositusten mukaisesti.

MRI-tietojen tulkinta:

MRI-protokolla ja jälkikäsittelyohjeet lähetetään ennen paikan päällä aloittamista, jotta kaikissa keskuksissa voidaan soveltaa samaa cMRI-menetelmää. Näin vältytään tärkeältä mittausvirheeltä.

RV-muotoilu ja indeksoitu aortan virtausmittaus suoritetaan paikallisesti kunkin keskuksen lääkärien kliinisessä käytännössä käyttämillä ohjelmistoilla. Sydänindeksi ja RVEF johdetaan näistä mittauksista. Kaikki cMRI-kuvat lähetetään ja tallennetaan CHRU Nancyssa. MRI-tulkinta suoritetaan sokeasti kliinisten ja RHC-tietojen perusteella.

Kaikki haittatapahtumat kerätään seurannan aikana. Fyysistä ja psyykkistä kärsimystä arvioiva kyselylomake esitetään muutaman minuutin kuluttua kaikkien RHC:n ja kaikkien cMRI:n jälkeen.

Tutkimukseen otetaan mukaan 180 koehenkilöä: tämä koko antaa tutkimukselle 90 % kyvyn löytää merkittävänä 5 %:n tasolla herkkyys tai spesifisyys:

• 90 % alemmalla 95 %:n luottamusrajalla 75 %
• 60 % alemmalla 95 %:n luottamusrajalla 40 %.

Yleisiä huomioita:

Primaaristen ja toissijaisten päätepisteiden analyysi suoritetaan hoitoaiko- ja vahvistusanalyyseissä protokollakohtaisissa populaatioissa. Kaksisuuntainen merkitsevyystaso asettuu arvoon p<0,05.

Analyysit päätavoitteen saavuttamiseksi:

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida cMRI:n herkkyyttä ja spesifisyyttä RCH-mittauksista määritetyn epäsuotuisan hemodynaamisen tilan diagnoosin suhteen. Tarkat 95 %:n herkkyyden ja spesifisyyden luottamusvälit lasketaan.

Analyysit toissijaisiin tavoitteisiin vastaamiseksi:

Kaplan Meierin elinikätaulukot ja -käyrät tuotetaan sekä arviot selviytymisestä (morbi-kuolleisuustapahtuma) ensisijaisessa päätepisteosiossa annettujen cMRI- ja RHC-kriteerien mukaisesti.

Perustekijätekijöiden ja sairastuvuuskuolleisuuden ensimmäiseen tapahtumaan kuluvan ajan välinen yhteys arvioidaan käyttämällä Coxin suhteellista vaararegressiota. Ehdokkaat tekijät tunnistetaan cMRI-, RHC- ja kaikukardiografiamittauksista sekä NYHA-toiminnallinen luokka, 6 minuutin kävelymatka, plasman BNP/NT-proBNP-taso ja muut mahdolliset lähtötilanteen ominaisuudet käyttämällä yksimuuttuja-analyysiä. Tekijät, jotka havaitaan merkittäviksi tasolla p < 0,20, syötetään sitten monimuuttujaanalyysiin, jossa valitaan vaiheittain eteenpäin-taaksepäin. Vain tasolla p<0,05 merkitsevät tekijät säilytetään lopullisessa monimuuttujamallissa.

Samat analyysit toistetaan tiedoilla, jotka on kerätty 3–6 kuukauden PAH-spesifisen hoidon jälkeen.

cMRI:n ja RHC:n komplikaatiot kerätään. Seurannan aikana raportoitujen haittatapahtumien esiintymistiheyttä verrataan ryhmien välillä käyttäen Chi-Square-testiä (tai Fisherin tarkkaa testiä pyydettäessä).

Myös cMRI:n ja RHC:n suhteellinen siedettävyys kerätään. Tutkijat käyttävät Kruskal-Wallis-testiä määrittääkseen, eroavatko fyysisen ja psyykkisen ahdistuksen kokonaispisteet kahdessa ryhmässä.

Jos ensisijainen päätepiste saavutettaisiin, positiiviset tulokset voisivat mahdollistaa havaintojen laajentamisen. Näin ollen on mahdollista vähentää RHC:n määrää, joka on invasiivinen ja hankala toimenpide muuttamatta ennustetta. Positiiviset tulokset parantavat myös PAH-potilaiden vakavuusarvioinnin tasoa.

Toissijaisten tavoitteiden mukaan tutkijat odottavat ennustavansa paremmin kuolleisuustapahtumia cMRI:llä kuin RHC:llä. Näin ollen muodostetaan yhdistelmäpistemäärä, joka sisältää cMRI-parametrin, ja se validoidaan sisäisesti. Tällainen pistemäärä voidaan sitten helposti vahvistaa ulkoisesti ja käyttää laajasti.

Muutamassa keskuksessa tehdään oheistutkimus. Tämä apututkimus on nimeltään "BI4P: BIomecanical Property of Pulmonary artery and Prognosis assessment in Pulmonary hypertension".

BI4P:n päätavoitteena on arvioida keuhkovaltimon biomekaanisten parametrien hemodynaamista diagnoosisuorituskykyä lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä 4D MRI:ssä, jotta voidaan havaita epäsuotuisa tila RHC-tuloksiin verrattuna.