PAH(EVITA) 환자의 후속 평가에서 심장 MRI에 대한 연구 (EVITA)

폐동맥 고혈압(EVITA) 환자의 후속 평가에서 심장 자기 공명 영상의 평가는 PAH에서 cMRI의 전향적 코호트 연구입니다.

EVITA는 다기관 생물 의학 연구입니다. 모든 조사 센터는 중증 폐고혈압의 프랑스 네트워크에 속합니다.

폐동맥 고혈압(PAH)은 우심실(RV) 부전 및 결국 사망에 이르게 하는 폐혈관 저항의 점진적인 증가를 특징으로 합니다. 치료 전략은 복잡해졌으며 우심장 카테터 삽입(RHC)을 포함하여 반복적인 후속 평가를 수행해야 합니다. 체험 센터에서 수행되는 RHC는 사망률과 이환율이 낮지만, 반복적인 침습적 폐혈역학 측정은 부담스럽고 ​​여전히 합병증의 위험이 있습니다. PAH 진단이 확정되면 특정 요법을 수정하기 위한 후속 평가는 주로 RV 기능 매개변수에 의존합니다. 따라서 심초음파와 심장 자기 공명 영상(cMRI)은 이상적인 모니터링 도구의 많은 기준을 충족합니다.

심장초음파는 안전하고 저렴하며 널리 이용 가능합니다. 그러나 이 테스트에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 우심실의 복잡성으로 인해 RV 부피 측정이 어렵습니다. 둘째, 기준은 다양하며 정량적 측정의 경우 수용된 정의 없이 서로 다른 임계값이 적용됩니다. 셋째, 작업자 의존성으로 인해 재현 가능한 이미지를 얻기가 어려울 수 있습니다.

심장 MRI는 심장 지수, 뇌졸중 용적(SV) 및 우심실 박출률(RVEF)과 같은 RV 용적 및 중요한 예후 예측 인자를 정확하게 평가할 수 있는 이점이 있습니다.

PAH 환자의 cMRI 우심실 측정에 대한 관찰자 간 및 관찰자 내 변동성이 낮다는 것이 입증되었습니다. 또한 MRI에서 파생된 심장 지수, SV 및 RVEF는 PAH 특정 치료 몇 달 후 크게 개선되었으며 작은 크기의 몇 가지 임상시험에서 폐혈관 저항의 변화에 ​​관계없이 예후 값을 가졌습니다.

CHRU-Nancy에서 수행된 예비 연구에서 연구자들은 PAH가 있는 21명의 피험자에서 cMRI와 RHC로 측정된 심박출량 사이에 유의한 상관관계가 있음을 발견했습니다(0.85, p<0.001). 또한 Bland-Altman 플롯에 따라 두 방법 간의 일치가 정확했습니다.

현재 연구의 목적은 PAH 심각도를 평가하기 위한 전략을 조사하는 것입니다. 연구자들은 현재 권장되는 방법을 대체할 것을 제안합니다. cMRI에 의한 RHC.

연구자들은 cMRI가 후속 전략에서 질병의 중증도를 정확하게 평가할 수 있음을 입증하기 위해 RV 용적 및 심박출량의 검증된 심장 MRI 측정치를 사용할 계획입니다.

이 프로젝트의 목적은 cMRI를 사용하는 비침습적 폐 혈류역학 측정으로 질병의 중증도를 평가하는 것이 RHC만큼 효과적이며 신뢰할 수 있고 안전하다는 것을 보여주는 것입니다.

1차 목적은 RHC(현재 지침)의 결과와 비교하여 바람직하지 않은 혈역학 상태를 감지하기 위해 기준선 및 후속 방문 동안 cMRI(민감도 및 특이도)의 성능을 평가하는 것입니다.

보조 목표는 다음과 같습니다.

1. 첫 번째는 RHC 기준(심장 지수(CI) < 2.5 l/min/m² 또는 우심방 압력 > 또는 = 8 mm Hg)에서, 두 번째는 cMRI 기준(CI < 2.5 l/min/m² 또는 RVEF < 35% 또는 후속 평가에서 RVEF의 10% 절대 감소).
2. 첫 번째 이환율 사건과 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 등급, 도보 6분 거리, B형 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP)/N-말단(NT)-proBNP의 혈장 수준, 및 cMRI, RHC 및 심초음파의 연속 혈역학 변수, 기준선에서 수집된 데이터 및 단변량 분석에서 추적 조사 3-6개월 후.
3. 첫 번째 이환율 사건과 위의 요인 사이의 연관성을 평가하기 위해 다변량 분석에서 예후에 독립적으로 기여하는 임상 및 혈역학 변수를 식별합니다. 이 분석 결과를 사용하여 연구자는 다중 매개변수 예후 점수를 구축할 계획입니다.
4. cMRI 및 RHC로 인한 합병증을 정량화합니다.
5. 환자에 대한 RHC에 비해 cMRI의 수용성과 내약성을 비교합니다.
6. 진단 및 예후 목적을 위한 바이오뱅크를 만들기 위해 본 연구는 전향적 코호트 연구입니다. PAH 환자는 프랑스 중증 폐고혈압 네트워크의 20개 센터에서 모집됩니다.

폐 고혈압을 유발하는 것으로 알려진 상태에 대한 일상적인 검색은 현재 지침에 따라 수행됩니다. 따라서 모든 환자는 기준선에서 심초음파, RHC 및 기타 일상적인 검사를 받게 됩니다.

NYHA 기능 등급 결정, BNP 또는 NT-proBNP, 6분 보행 테스트 및 ECG 12 도출은 스크리닝 기간 동안 RHC가 시작되기 최소 2일 전에 수행되어야 합니다. 참고로 RHC 및 심장 MRI는 근무일 기준 5일 이내에 수행해야 합니다. 다른 검사는 환자가 유행하는 경우 첫 방문 12개월 전에, 환자가 환자인 경우 첫 방문 3개월 전에 수행해야 합니다.

특정 PAH 치료가 이미 시행 중인 경우(포함 날짜로부터 1년 미만), 초기 기준선 방문 전 최소 1개월 동안 안정적인 용량을 유지해야 합니다.

심사기간이 됩니다. 그런 다음 선택된 모든 환자는 주요 연구에 대한 서면 동의서에 서명한 다음 수락하면 바이오뱅크에 대한 동의서에 서명합니다. 유전자 연구에 대한 동의는 이러한 방문 또는 후속 방문(최소 24개월)에서 얻을 수 있습니다.

이 방문 중에 바이오뱅크(및 가능하면 유전자 분석을 위해)를 위해 팔뚝의 한 정맥에서 혈액 샘플을 수집할 것입니다.

그 후 연구 맥락에서 cMRI는 기준선 방문(V1)에서 수행됩니다.

기준선 방문(V1) 직후 현재 지침에 따르면 PAH 특정 약물 치료가 각각 사건 사례 또는 유행 사례에서 이미 진행 중인 치료와 관련되거나 시작됩니다.

후속 조치 기간은 24개월입니다. 포괄적인 중증도 평가는 포함 방문 3-6개월(V2 또는 V3) 후, 포함 방문(V9) 후 24개월 후 및 임상적 악화의 경우에 수행됩니다. 현재 지침에 따르면 이러한 후속 평가에는 NYHA 기능 등급, 도보 6분 거리, BNP/NT-proBNP 및 RHC의 혈장 수준이 포함됩니다. 2차 목표 중 하나의 일부로 모든 RHC 동안 22ml의 정맥혈을 수집합니다. 방문 3-6개월(V2 또는 V3) 동안 폐동맥에서 혈액 5ml를 채취합니다. 24개월의 후속 조치 동안 환자는 각 센터의 관행에 따라 3개월 또는 6개월마다 외래 환자를 보게 됩니다.

후속 조치 동안 현재 권장 사항에 따라 모든 방문에서 조사자의 재량에 따라 심초음파 검사를 수행할 수 있습니다. 본 연구의 목적에 따라 이러한 모든 방문에서 cMRI도 수행됩니다.

바이오뱅크를 위한 cMRI 및 혈액 샘플을 제외한 모든 임상 절차는 표준 치료 절차입니다.

이환율과 사망률은 최대 48개월(최대 지연) 또는 마지막 환자가 24개월 후속 방문을 완료할 때까지 전향적으로 수집됩니다.

RHC는 현재 권장 사항에 따라 수행됩니다.

MRI 데이터 해석:

모든 센터에서 cMRI의 동일한 방법을 적용하기 위해 사이트 개시 전에 MRI 프로토콜 및 후처리 지침을 보내드립니다. 이렇게 하면 중요한 측정 오류를 피할 수 있습니다.

RV 윤곽 및 색인 대동맥류 측정은 각 센터의 의사가 임상 실습에 사용하는 전용 소프트웨어를 사용하여 로컬에서 수행됩니다. 심장 지수와 RVEF는 이러한 측정값에서 파생됩니다. 모든 cMRI 이미지는 CHRU Nancy에 전송 및 저장됩니다. MRI 해석은 임상 및 RHC 데이터와 관련하여 맹목적으로 수행됩니다.

모든 부작용은 후속 조치 중에 수집됩니다. 신체적, 심리적 고통을 평가하는 설문지는 모든 RHC 및 모든 cMRI 후 몇 분 후에 제공됩니다.

180명의 피험자가 연구에 등록될 것입니다: 이 규모는 다음의 민감도 또는 특이성을 5% 수준에서 유의미하게 찾을 수 있는 90%의 힘을 연구에 제공합니다.

• 90% 하한 95% 신뢰 한계 75%,
• 95% 하한 신뢰 한계가 40%인 60%.

일반적인 고려 사항:

1차 및 2차 종료점의 분석은 프로토콜별 모집단에서 치료 의도 분석 및 확인 분석에서 수행됩니다. 양측 유의 수준은 p<0.05로 설정됩니다.

주요 목표에 대응하기 위한 분석:

시험의 목적은 RCH 측정에서 결정된 바람직하지 않은 혈역학 상태의 진단과 관련하여 cMRI의 민감도 및 특이도를 평가하는 것입니다. 민감도와 특이도의 정확한 95% 신뢰 구간이 계산됩니다.

2차 목표에 대응하기 위한 분석:

Kaplan Meier 생명표 및 곡선은 물론 일차 종료점 섹션에 제공된 cMRI 및 RHC 기준에 따라 생존 추정치(이환-사망 사건)를 생성합니다.

Cox 비례 위험 회귀를 사용하여 기준선 요인과 이환율-사망률의 첫 번째 사건까지의 시간 사이의 연관성을 평가할 것입니다. NYHA 기능 등급, 6분 도보 거리, BNP/NT-proBNP의 혈장 수준 및 단일 변수 분석을 사용하는 기타 잠재적 기준선 특성과 함께 cMRI, RHC 및 심초음파 측정 중에서 후보 요인을 식별합니다. p<0.20 수준에서 유의미한 것으로 밝혀진 요인은 단계별 정방향 선택과 함께 다변량 분석에 입력됩니다. p<0.05 수준에서 중요한 요소만 최종 다변수 모델에 유지됩니다.

PAH 특정 치료 3-6개월 후 수집된 데이터에 대해 동일한 분석을 반복합니다.

cMRI 및 RHC의 합병증이 수집됩니다. 후속 조치 동안 보고된 부작용의 빈도는 카이-제곱 테스트(또는 요청 시 피셔의 정확 테스트)를 사용하여 그룹 간에 비교됩니다.

cMRI 및 RHC의 상대적 내약성도 수집됩니다. 조사관은 Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 전체 신체적 및 심리적 고통 점수가 두 그룹 간에 다른지 확인합니다.

1차 종점에 도달하면 긍정적인 결과를 통해 우리의 발견을 광범위하게 확장할 수 있습니다. 따라서 예후를 바꾸지 않고 침습적이고 번거로운 절차인 RHC의 수를 줄이는 것이 가능할 것입니다. 긍정적인 결과는 또한 PAH 환자의 중증도 평가의 증거 수준을 향상시킬 것입니다.

2차 목표에 따르면 연구자들은 RHC와 비교하여 cMRI로 이환율 사건을 더 잘 예측할 것으로 기대합니다. 따라서 cMRI 매개변수를 포함하여 종합 점수가 구성되고 내부적으로 검증됩니다. 이러한 점수는 외부에서 쉽게 검증되고 널리 사용될 수 있습니다.

몇몇 센터에서 보조 연구가 수행될 것입니다. 이 보조 연구의 제목은 "BI4P: 폐동맥의 생체역학적 특성 및 폐고혈압에서의 예후 평가"입니다.

BI4P의 주요 목적은 RHC의 결과와 비교하여 바람직하지 않은 상태를 감지하기 위해 4D MRI의 기준선 및 후속 방문에서 폐동맥의 생체역학적 매개변수의 혈역학적 진단 성능을 평가하는 것입니다.