Estudo da RM Cardíaca na Avaliação de Acompanhamento de Pacientes com HAP (EVITA) (EVITA)

A avaliação da ressonância magnética cardíaca na avaliação de seguimento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar (EVITA) é um estudo de coorte prospectivo de cMRI na HAP.

EVITA é um estudo de pesquisa biomédica multicêntrico. Todos os centros de investigação pertencem à rede francesa de hipertensão pulmonar grave.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada por um aumento progressivo da resistência vascular pulmonar levando à falência do ventrículo direito (VD) e eventualmente à morte. A estratégia terapêutica tornou-se complexa e necessita de avaliações recorrentes de acompanhamento, incluindo cateterismo cardíaco direito (CCR). Embora a RHC realizada em centros de experiência tenha baixa mortalidade e baixa morbidade, medidas hemodinâmicas pulmonares invasivas repetidas são onerosas e ainda apresentam algum risco de complicações. Uma vez estabelecido o diagnóstico de HAP, a avaliação de acompanhamento dedicada à modificação da terapia específica baseia-se principalmente nos parâmetros da função do VD. Assim, a ecocardiografia e a ressonância magnética cardíaca (cMRI) atendem a muitos dos critérios de ferramentas de monitoramento ideais.

A ecocardiografia é segura, barata e amplamente disponível. No entanto, este teste tem várias limitações. Em primeiro lugar, devido à complexidade da câmara do ventrículo direito, a mensuração dos volumes do VD é difícil. Em segundo lugar, os critérios são numerosos e para medições quantitativas diferentes limiares são aplicados sem definição aceita. Em terceiro lugar, a dependência do operador pode dificultar a obtenção de imagens reproduzíveis.

A RM cardíaca tem a vantagem de avaliar com precisão os volumes do VD e importantes preditores prognósticos, como índice cardíaco, volume sistólico (VS) e fração de ejeção do ventrículo direito (FEVD).

Foi demonstrado que a variabilidade interobservador e intraobservador para as medidas do ventrículo direito na ressonância magnética em pacientes com HAP foi baixa. Além disso, o índice cardíaco derivado da RM, VS e RVEF melhoraram significativamente após alguns meses de terapia específica para HAP e tiveram valores prognósticos independentemente das alterações da resistência vascular pulmonar em alguns estudos de pequeno porte.

Num estudo preliminar realizado no CHRU-Nancy, os investigadores encontraram em 21 indivíduos com HAP uma correlação significativa entre o débito cardíaco medido com cMRI e o RHC (0,85, p<0,001). Além disso, a concordância entre os 2 métodos foi correta de acordo com o gráfico de Bland-Altman.

O objetivo do presente estudo é investigar uma estratégia para avaliar a gravidade da HAP. Os investigadores propõem substituir um método atualmente recomendado, ou seja, RHC, por cMRI.

Os pesquisadores planejam usar medições de ressonância magnética cardíaca validadas de volumes RV e débito cardíaco para demonstrar que a ressonância magnética pode avaliar com precisão a gravidade da doença em uma estratégia de acompanhamento.

Os objetivos deste projeto são mostrar que uma avaliação da gravidade da doença por uma medida hemodinâmica pulmonar não invasiva usando a cMRI é tão eficaz quanto o RHC, e que é confiável e seguro.

O objetivo primário é avaliar o desempenho da cMRI (sensibilidade e especificidade) na linha de base e durante as visitas de acompanhamento para detectar um estado hemodinâmico desfavorável em comparação com os resultados do RHC (diretrizes atuais).

Os objetivos secundários são:

1. Avaliar o valor preditivo do primeiro evento de morbi-mortalidade em 2 análises diferentes derivadas, em primeiro lugar de critérios de RHC (índice cardíaco (IC) < 2,5 l/min/m² ou pressão atrial direita > ou = 8 mm Hg) e, em segundo lugar, de Critérios de cMRI (IC < 2,5 l/min/m² ou RVEF < 35% ou uma diminuição absoluta de 10% da RVEF em uma avaliação de acompanhamento).
2. Avaliar a relação entre o primeiro evento de morbimortalidade e classe funcional da New York Heart Association (NYHA), distância percorrida em 6 minutos de caminhada, nível plasmático de peptídeo natriurético tipo B (BNP)/N-terminal(NT)-proBNP e variáveis ​​hemodinâmicas contínuas de cMRI, RHC e ecocardiografia, dados coletados no início e após 3-6 meses de acompanhamento em análises univariadas.
3. Avaliar a relação entre o primeiro evento de morbimortalidade e os fatores acima, identificando variáveis ​​clínicas e hemodinâmicas que contribuem de forma independente para o prognóstico em análises multivariadas. Usando os resultados desta análise, os investigadores planejam construir um escore prognóstico multiparâmetro.
4. Quantificar as complicações devido à cMRI e ao RHC.
5. Comparar a aceitabilidade e tolerabilidade de cMRI sobre RHC para o paciente.
6. Criar um biobanco para fins de diagnóstico e prognóstico Este estudo é um estudo de coorte prospectivo. Os pacientes com HAP serão recrutados em 20 centros da rede francesa de hipertensão pulmonar grave.

Uma pesquisa de rotina para condições conhecidas por causar hipertensão pulmonar será realizada de acordo com as diretrizes atuais. Portanto, todos os pacientes serão submetidos a uma ecocardiografia inicial, um RHC e outros exames de rotina.

Uma determinação da classe funcional NYHA, BNP ou NT-proBNP, teste de caminhada de 6 minutos e derivação de ECG 12 deve ser realizada no mínimo 2 dias antes do RHC durante o período de triagem. Como lembrete, o RHC e a ressonância magnética cardíaca devem ser realizados em até 5 dias úteis. Outros exames devem ser realizados 12 meses antes da consulta inicial se o paciente for prevalente, ou 3 meses antes da consulta inicial se o paciente for um paciente incidente.

Se algum tratamento específico para HAP já estiver em vigor (menos de um ano antes da data de inclusão), ele deve estar em dose estável por pelo menos 1 mês antes da visita inicial de linha de base.

Este será o período de triagem. Em seguida, todos os pacientes selecionados assinarão o consentimento informado por escrito do estudo principal e, em seguida, o consentimento para o biobanco, caso aceitem. O consentimento para o estudo genético pode ser obtido nestas visitas ou numa visita de acompanhamento (no máximo 24 meses).

A coleta de amostras de sangue em uma veia dos antebraços para o biobanco (e possivelmente para análise genética) ocorrerá durante esta visita.

Posteriormente, no contexto do estudo, uma cMRI será realizada na visita inicial (V1).

De acordo com as diretrizes atuais, logo após a visita inicial (V1), a terapia medicamentosa específica para HAP será iniciada ou associada ao tratamento já em andamento nos casos incidentes ou prevalentes, respectivamente.

O período de acompanhamento será de 24 meses. Uma avaliação abrangente da gravidade será realizada após 3-6 meses (V2 ou V3) da visita de inclusão, após 24 meses após a visita de inclusão (V9) e em caso de piora clínica. De acordo com as diretrizes atuais, essas avaliações de acompanhamento incluirão classe funcional NYHA, distância de caminhada de 6 minutos, nível plasmático de BNP/NT-proBNP e RHC. Como parte de um dos objetivos secundários, serão coletados 22 ml de sangue venoso durante todas as CRS. Durante a visita de 3 a 6 meses (V2 ou V3), serão colhidos 5 ml de sangue da artéria pulmonar. Ao longo dos 24 meses de acompanhamento, os pacientes serão atendidos ambulatorialmente a cada 3 ou 6 meses, dependendo das práticas de cada centro.

Durante o acompanhamento, uma ecocardiografia pode ser realizada a critério do investigador em qualquer visita de acordo com as recomendações atuais. De acordo com o objetivo do presente estudo, em todas essas visitas também será realizada uma ressonância magnética.

Todos os procedimentos clínicos, exceto cMRI e amostra de sangue para o biobanco, são os de atendimento padrão.

A morbidade e a mortalidade serão coletadas prospectivamente até 48 meses (atraso máximo) ou até que o último paciente tenha completado sua visita de acompanhamento de 24 meses.

A RHC será realizada de acordo com o recomendado atualmente.

Interpretação de dados de ressonância magnética:

O protocolo de ressonância magnética e as diretrizes de pós-processamento serão enviados antes do início do local para aplicar o mesmo método de cMRI em todos os centros. Isso evitará erros de medição importantes.

O contorno do VD e a medição do fluxo aórtico indexado serão realizados localmente com o software dedicado usado na prática clínica pelos médicos de cada centro. O índice cardíaco e RVEF serão derivados dessas medidas. Todas as imagens de cMRI serão enviadas e armazenadas no CHRU Nancy. A interpretação da RM será realizada às cegas com relação aos dados clínicos e RHC.

Todos os eventos adversos serão coletados durante o acompanhamento. O questionário de avaliação do sofrimento físico e psicológico será apresentado alguns minutos após todas as RHC e todas as cMRI.

180 indivíduos serão incluídos no estudo: esse tamanho dará ao estudo 90% de poder para encontrar significativa no nível de 5% uma sensibilidade ou especificidade de:

• 90% com um limite de confiança inferior de 95% de 75%,
• 60% com um limite de confiança inferior de 95% de 40%.

Considerações gerais:

A análise dos endpoints primários e secundários será realizada nas análises de intenção de tratar e confirmatórias nas populações por protocolo. O nível de significância bicaudal será definido como p<0,05.

Análises para responder ao objetivo principal:

O objetivo do estudo é avaliar a sensibilidade e especificidade da cMRI em relação ao diagnóstico de estado hemodinâmico desfavorável determinado a partir das medidas de RCH. Intervalos de confiança exatos de 95% de sensibilidade e especificidade serão calculados.

Análises para responder a objetivos secundários:

Tabelas e curvas de vida de Kaplan Meier serão produzidas, bem como estimativas de sobrevivência (evento de morbimortalidade) de acordo com critérios de cMRI e RHC fornecidos na seção de desfecho primário.

A associação entre os fatores basais e o tempo até o primeiro evento de morbi-mortalidade será avaliada por meio da regressão de risco proporcional de Cox. Fatores candidatos serão identificados entre medidas de cMRI, RHC e ecocardiografia juntamente com classe funcional NYHA, distância percorrida em 6 minutos de caminhada, nível plasmático de BNP/NT-proBNP e outras características basais potenciais usando análise univariável. Os fatores considerados significativos no nível p<0,20 serão inseridos em uma análise multivariável com seleção stepwise forward-backward. Apenas os fatores significativos no nível p<0,05 serão mantidos no modelo multivariável final.

As mesmas análises serão repetidas nos dados coletados após 3-6 meses de tratamento específico para HAP.

Complicações de cMRI e RHC serão coletadas. A frequência de eventos adversos relatados durante o seguimento será comparada entre os grupos por meio do teste qui-quadrado (ou teste exato de Fisher quando solicitado).

A tolerabilidade relativa de cMRI e RHC também será coletada. Os investigadores usarão o teste de Kruskal-Wallis para determinar se as pontuações gerais de sofrimento físico e psicológico são diferentes entre os dois grupos.

Se o endpoint primário fosse alcançado, os resultados positivos poderiam permitir ampliar amplamente nossos achados. Assim, será possível diminuir o número de RHC, um procedimento invasivo e incômodo sem alterar o prognóstico. Os resultados positivos também melhorarão o nível de evidência da avaliação da gravidade dos pacientes com HAP.

De acordo com os objetivos secundários, os investigadores esperam prever melhor eventos de morbimortalidade com cMRI em comparação com RHC. Assim, um escore composto será construído incluindo o parâmetro cMRI e será validado internamente. Tal pontuação pode então ser facilmente validada externamente e amplamente utilizada.

Um estudo auxiliar será realizado em alguns centros. Este estudo auxiliar é intitulado "BI4P: Propriedade biomecânica da artéria pulmonar e avaliação do prognóstico na hipertensão pulmonar".

O principal objetivo do BI4P é avaliar o desempenho do diagnóstico hemodinâmico dos parâmetros biomecânicos da artéria pulmonar na linha de base e nas visitas de acompanhamento da ressonância magnética 4D para detectar um estado desfavorável em comparação com os resultados do RHC.