Untersuchung der Herz-MRT in der Nachsorgeuntersuchung von Patienten mit PAH (EVITA) (EVITA)

Bewertung der kardialen Magnetresonanztomographie bei der Nachsorgeuntersuchung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (EVITA) ist eine prospektive Kohortenstudie zur cMRT bei PAH.

EVITA ist eine multizentrische biomedizinische Forschungsstudie. Alle Untersuchungszentren gehören zum französischen Netzwerk für schwere pulmonale Hypertonie.

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands, der zu einem rechtsventrikulären (RV) Versagen und schließlich zum Tod führt. Die therapeutische Strategie ist komplex geworden und erfordert wiederkehrende Nachuntersuchungen, einschließlich Rechtsherzkatheterisierungen (RHC). Obwohl die in Erfahrungszentren durchgeführte RHC eine geringe Mortalität und Morbidität aufweist, sind wiederholte invasive pulmonale hämodynamische Messungen belastend und bergen immer noch ein gewisses Risiko für Komplikationen. Sobald die Diagnose einer PAH gestellt ist, stützt sich die Folgebewertung zur Anpassung der spezifischen Therapie hauptsächlich auf die RV-Funktionsparameter. Somit erfüllen die Echokardiographie und die kardiale Magnetresonanztomographie (cMRT) viele der Kriterien für ideale Überwachungsinstrumente.

Die Echokardiographie ist sicher, kostengünstig und weit verbreitet. Dieser Test hat jedoch mehrere Einschränkungen. Erstens ist die Messung des RV-Volumens aufgrund der Komplexität der rechten Ventrikelkammer schwierig. Zweitens gibt es zahlreiche Kriterien, und für quantitative Messungen werden unterschiedliche Schwellenwerte ohne akzeptierte Definition angewendet. Drittens könnte es die Bedienerabhängigkeit schwierig machen, reproduzierbare Bilder zu erhalten.

Die kardiale MRT hat den Vorteil, dass sie das RV-Volumen und wichtige prognostische Prädiktoren wie Herzindex, Schlagvolumen (SV) und rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF) genau beurteilen kann.

Es wurde gezeigt, dass die Inter-Observer- und Intra-Observer-Variabilität für cMRT-Messungen des rechten Ventrikels bei PAH-Patienten gering war. Darüber hinaus verbesserten sich der MRT-abgeleitete Herzindex, SV und RVEF nach einigen Monaten der PAH-spezifischen Therapie signifikant und hatten in wenigen Studien mit geringem Umfang prognostische Werte unabhängig von Änderungen des pulmonalen Gefäßwiderstands.

In einer im CHRU-Nancy durchgeführten vorläufigen Studie fanden die Forscher bei 21 Patienten mit PAH eine signifikante Korrelation zwischen dem mit cMRT gemessenen Herzzeitvolumen und RHC (0,85, p < 0,001). Darüber hinaus war die Übereinstimmung zwischen den beiden Methoden gemäß dem Bland-Altman-Diagramm korrekt.

Der Zweck der vorliegenden Studie ist es, eine Strategie zur Beurteilung des PAH-Schweregrads zu untersuchen. Die Forscher schlagen vor, eine derzeit empfohlene Methode zu ersetzen, d.h. RHC, durch cMRI.

Die Forscher planen, validierte kardiale MRT-Messungen des RV-Volumens und des Herzzeitvolumens zu verwenden, um zu zeigen, dass cMRT den Schweregrad der Erkrankung in einer Nachsorgestrategie genau beurteilen kann.

Ziel dieses Projektes ist es zu zeigen, dass eine Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung durch eine nicht-invasive pulmonale hämodynamische Messung mittels cMRT genauso effektiv wie die RHC ist und dass sie zuverlässig und sicher ist.

Das primäre Ziel besteht darin, die Leistung der cMRT (Sensitivität und Spezifität) zu Studienbeginn und während der Nachuntersuchungen zu bewerten, um einen ungünstigen hämodynamischen Zustand im Vergleich zu den Ergebnissen der RHC (aktuelle Richtlinien) zu erkennen.

Die sekundären Ziele sind:

1. Zur Beurteilung des prädiktiven Wertes des ersten Morbi-Mortalitätsereignisses in 2 verschiedenen Analysen abgeleitet, erstens aus RHC-Kriterien (Herzindex (CI) < 2,5 l/min/m² oder ein rechtsatrialer Druck > oder = 8 mm Hg) und zweitens aus cMRT-Kriterien (KI < 2,5 l/min/m² oder RVEF < 35 % oder eine absolute Abnahme von 10 % der RVEF bei einer Nachuntersuchung).
2. Bewertung des Zusammenhangs zwischen dem ersten Morbi-Mortalitätsereignis und der Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA), 6-minütiger Gehentfernung, Plasmaspiegel des natriuretischen Peptids vom B-Typ (BNP)/N-terminal (NT)-proBNP und kontinuierliche hämodynamische Variablen aus cMRI, RHC und Echokardiographie, Daten, die zu Studienbeginn und nach 3-6 Monaten Nachbeobachtung in univariaten Analysen erhoben wurden.
3. Bewertung des Zusammenhangs zwischen dem ersten Morbi-Mortalitätsereignis und den oben genannten Faktoren, Identifizierung klinischer und hämodynamischer Variablen, die in multivariaten Analysen unabhängig voneinander zur Prognose beitragen. Unter Verwendung der Ergebnisse dieser Analyse planen die Forscher, einen Multiparameter-Prognose-Score zu erstellen.
4. Quantifizierung von Komplikationen aufgrund von cMRT und RHC.
5. Vergleich der Akzeptanz und Verträglichkeit von cMRT gegenüber RHC für den Patienten.
6. Erstellung einer Biobank für Diagnose- und Prognosezwecke Diese Studie ist eine prospektive Kohortenstudie. PAH-Patienten werden in 20 Zentren des französischen Netzwerks für schwere pulmonale Hypertonie rekrutiert.

Eine routinemäßige Suche nach Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie eine pulmonale Hypertonie verursachen, wird gemäß den aktuellen Richtlinien durchgeführt. Daher werden alle Patienten zu Studienbeginn einer Echokardiographie, einem RHC und anderen Routinetests unterzogen.

Eine Bestimmung der NYHA-Funktionsklasse, BNP oder NT-proBNP, 6-Minuten-Gehtest und EKG-12-Ableitung sollte frühestens 2 Tage vor dem RHC im Screening-Zeitraum erfolgen. Zur Erinnerung: RHC und Herz-MRT sollten innerhalb von 5 Arbeitstagen durchgeführt werden. Andere Untersuchungen sollten 12 Monate vor dem Erstbesuch durchgeführt werden, wenn es sich um einen Prävalentpatienten handelt, oder 3 Monate vor dem Erstbesuch, wenn es sich um einen Zwischenfallpatienten handelt.

Wenn bereits eine spezifische PAH-Behandlung durchgeführt wird (weniger als ein Jahr vor dem Datum der Aufnahme), sollte sie mindestens 1 Monat vor dem ersten Basisbesuch in stabiler Dosis sein.

Dies wird die Screening-Periode sein. Dann unterzeichnen alle ausgewählten Patienten die schriftliche Einverständniserklärung der Hauptstudie und dann die Zustimmung für die Biobank, wenn sie diese akzeptieren. Die Zustimmung zur genetischen Untersuchung kann bei diesen Besuchen oder bei einem Folgebesuch (spätestens nach 24 Monaten) eingeholt werden.

Während dieses Besuchs findet die Entnahme von Blutproben an einer Vene der Unterarme für die Biobank (und möglicherweise für die genetische Analyse) statt.

Anschließend wird im Rahmen der Studie beim Baseline-Visit (V1) ein cMRT durchgeführt.

Gemäß den aktuellen Leitlinien wird kurz nach dem Baseline-Visit (V1) eine PAH-spezifische medikamentöse Therapie eingeleitet bzw. an die bereits laufende Behandlung in neu aufgetretenen Fällen bzw. prävalenten Fällen angehängt.

Die Nachbeobachtungszeit beträgt 24 Monate. Eine umfassende Bewertung des Schweregrads wird nach 3-6 Monaten (V2 oder V3) nach dem Einschlussbesuch, nach 24 Monaten nach dem Einschlussbesuch (V9) und im Falle einer klinischen Verschlechterung durchgeführt. Gemäß den aktuellen Richtlinien umfassen diese Nachsorgeuntersuchungen die NYHA-Funktionsklasse, die 6-Minuten-Gehstrecke, den Plasmaspiegel von BNP/NT-proBNP und RHC. Als Teil eines der sekundären Ziele werden während aller RHC 22 ml venöses Blut gesammelt. Während des Besuchs 3-6 Monate (V2 oder V3) werden 5 ml Blut aus der Pulmonalarterie entnommen. Während der 24-monatigen Nachsorge werden die Patienten je nach Praxis des jeweiligen Zentrums alle 3 oder 6 Monate ambulant untersucht.

Während der Nachsorge könnte nach Ermessen des Untersuchers bei jedem Besuch gemäß den aktuellen Empfehlungen eine Echokardiographie durchgeführt werden. Gemäß dem Zweck der vorliegenden Studie wird bei all diesen Visiten auch ein cMRT durchgeführt.

Alle klinischen Verfahren, außer cMRT und Blutproben für die Biobank, entsprechen denen der Standardversorgung.

Morbidität und Mortalität werden prospektiv bis zu 48 Monaten (maximale Verzögerung) oder bis der letzte Patient seine 24-monatige Nachsorgeuntersuchung abgeschlossen hat, erfasst.

RHC wird gemäß den derzeit empfohlenen durchgeführt.

Interpretation der MRT-Daten:

Das MRT-Protokoll und die Nachbearbeitungsrichtlinien werden vor der Standortinitiierung gesendet, um in allen Zentren dieselbe cMRT-Methode anzuwenden. Dadurch werden wichtige Messfehler vermieden.

RV-Konturierung und indizierte Aortenflussmessung werden lokal mit der speziellen Software durchgeführt, die in der klinischen Praxis von den Ärzten jedes Zentrums verwendet wird. Herzindex und RVEF werden aus diesen Messwerten abgeleitet. Alle cMRT-Bilder werden an das CHRU Nancy gesendet und dort gespeichert. Die MRT-Interpretation wird blind in Bezug auf klinische und RHC-Daten durchgeführt.

Alle unerwünschten Ereignisse werden während der Nachsorge erfasst. Der Fragebogen zur Beurteilung der körperlichen und psychischen Belastung wird einige Minuten nach allen RHC und allen cMRT präsentiert.

180 Probanden werden in die Studie aufgenommen: Diese Größe gibt der Studie eine Aussagekraft von 90 %, um auf dem 5 %-Niveau eine Sensitivität oder Spezifität von signifikant zu finden:

• 90 % mit einer unteren 95 %-Konfidenzgrenze von 75 %,
• 60 % mit einer unteren 95 %-Konfidenzgrenze von 40 %.

Allgemeine Überlegungen:

Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte wird in den Intention-to-treat- und Bestätigungsanalysen in den Per-Protocol-Populationen durchgeführt. Das zweiseitige Signifikanzniveau wird auf p<0,05 gesetzt.

Analysen zur Reaktion auf das Hauptziel:

Ziel der Studie ist es, die Sensitivität und Spezifität der cMRT in Bezug auf die Diagnose eines ungünstigen hämodynamischen Status, der aus RCH-Messungen bestimmt wird, zu bewerten. Exakte 95%-Konfidenzintervalle für Sensitivität und Spezifität werden berechnet.

Analysen zur Reaktion auf sekundäre Ziele:

Es werden Kaplan-Meier-Sterbetafeln und -Kurven sowie Überlebensschätzungen (Morbi-Mortalitätsereignis) gemäß den cMRI- und RHC-Kriterien erstellt, die im Abschnitt „Primäre Endpunkte“ angegeben sind.

Der Zusammenhang zwischen Basisfaktoren und der Zeit bis zum ersten Morbi-Mortalitätsereignis wird anhand der Cox-Proportional-Hazard-Regression bewertet. Kandidatenfaktoren werden anhand von cMRT-, RHC- und Echokardiographiemessungen zusammen mit der NYHA-Funktionsklasse, der 6-minütigen Gehstrecke, dem Plasmaspiegel von BNP/NT-proBNP und anderen potenziellen Ausgangsmerkmalen unter Verwendung einer univariablen Analyse identifiziert. Faktoren, die auf dem Niveau von p < 0,20 als signifikant befunden wurden, werden dann in eine multivariable Analyse mit schrittweiser Vorwärts-Rückwärts-Auswahl eingegeben. Nur Faktoren, die auf dem Niveau von p < 0,05 signifikant sind, werden im endgültigen multivariablen Modell beibehalten.

Dieselben Analysen werden an Daten wiederholt, die nach 3-6 Monaten einer PAH-spezifischen Behandlung gesammelt wurden.

Komplikationen von cMRI und RHC werden erfasst. Die Häufigkeit der während der Nachsorge gemeldeten unerwünschten Ereignisse wird zwischen den Gruppen unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests (oder des exakten Fisher-Tests, falls erforderlich) verglichen.

Die relative Verträglichkeit von cMRI und RHC wird ebenfalls erhoben. Die Ermittler werden den Kruskal-Wallis-Test verwenden, um festzustellen, ob sich die Gesamtwerte der körperlichen und psychischen Belastung in den beiden Gruppen unterscheiden.

Wenn der primäre Endpunkt erreicht wurde, könnten positive Ergebnisse eine breite Erweiterung unserer Erkenntnisse ermöglichen. Daher wird es möglich sein, die Anzahl von RHC zu verringern, ein invasives und umständliches Verfahren, ohne die Prognose zu ändern. Positive Ergebnisse werden auch das Evidenzniveau der Schweregradbewertung von PAH-Patienten verbessern.

Gemäß den sekundären Zielen erwarten die Forscher, Morbi-Mortalitätsereignisse mit cMRI im Vergleich zu RHC besser vorhersagen zu können. Auf diese Weise wird ein zusammengesetzter Score einschließlich cMRT-Parameter erstellt und intern validiert. Ein solcher Score kann dann leicht extern validiert und weit verbreitet verwendet werden.

In einigen Zentren wird eine ergänzende Studie durchgeführt. Diese Zusatzstudie trägt den Titel „BI4P: BIomecanical Property of Pulmonary artery and Prognosis Assessment in Pulmonary Hypertension“.

Das Hauptziel von BI4P ist die Bewertung der hämodynamischen Diagnoseleistung von biomechanischen Parametern der Pulmonalarterie zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen der 4D-MRT, um einen ungünstigen Status im Vergleich zu den Ergebnissen des RHC zu erkennen.