Estudio de resonancia magnética cardíaca en la evaluación de seguimiento de pacientes con HAP (EVITA) (EVITA)

Evaluación de la resonancia magnética cardíaca en la evaluación de seguimiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (EVITA) es un estudio de cohorte prospectivo de resonancia magnética nuclear en HAP.

EVITA es un estudio de investigación biomédica multicéntrico. Todos los centros de investigación pertenecen a la red francesa de hipertensión pulmonar severa.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar que conduce a insuficiencia ventricular derecha (VD) y finalmente a la muerte. La estrategia terapéutica se ha vuelto compleja y necesita realizar evaluaciones de seguimiento recurrentes, incluidos los cateterismos cardíacos derechos (CCD). Aunque la RHC realizada en centros de experiencia tiene baja mortalidad y baja morbilidad, las mediciones hemodinámicas pulmonares invasivas repetidas son onerosas y aún presentan cierto riesgo de complicaciones. Una vez que se establece el diagnóstico de PAH, la evaluación de seguimiento dedicada a modificar la terapia específica se basa principalmente en los parámetros de función del VD. Por lo tanto, la ecocardiografía y la resonancia magnética cardíaca (cMRI) cumplen muchos de los criterios de las herramientas de monitorización ideales.

La ecocardiografía es segura, económica y ampliamente disponible. Sin embargo, esta prueba tiene varias limitaciones. En primer lugar, debido a la complejidad de la cámara del ventrículo derecho, la medición de los volúmenes del VD es difícil. En segundo lugar, los criterios son numerosos y para las mediciones cuantitativas se aplican diferentes umbrales sin una definición aceptada. En tercer lugar, la dependencia del operador podría dificultar la obtención de imágenes reproducibles.

La resonancia magnética cardíaca tiene la ventaja de evaluar con precisión los volúmenes del VD y los predictores pronósticos importantes, como el índice cardíaco, el volumen sistólico (SV) y la fracción de eyección del ventrículo derecho (RVEF).

Se ha demostrado que la variabilidad interobservador e intraobservador para las medidas del ventrículo derecho de cMRI en pacientes con PAH fue baja. Además, el índice cardíaco, el SV y la RVEF derivados de la RM mejoraron significativamente después de algunos meses de terapia específica para la HAP y tuvieron valores pronósticos independientemente de los cambios en la resistencia vascular pulmonar en algunos ensayos de tamaño pequeño.

En un estudio preliminar realizado en CHRU-Nancy, los investigadores encontraron en 21 sujetos con PAH una correlación significativa entre el gasto cardíaco medido con cMRI y RHC (0,85, p<0,001). Además, la concordancia entre los 2 métodos fue correcta según el gráfico de Bland-Altman.

El propósito del presente estudio es investigar una estrategia para evaluar la gravedad de la HAP. Los investigadores proponen reemplazar un método actualmente recomendado, es decir, RHC, por cMRI.

Los investigadores planean utilizar mediciones validadas de resonancia magnética cardíaca de los volúmenes del VD y el gasto cardíaco para demostrar que la resonancia magnética puede evaluar con precisión la gravedad de la enfermedad en una estrategia de seguimiento.

Los objetivos de este proyecto son demostrar que una evaluación de la gravedad de la enfermedad mediante una medición de la hemodinámica pulmonar no invasiva mediante cMRI es tan eficaz como la RHC, y que es fiable y segura.

El objetivo principal es evaluar el rendimiento de la cMRI (sensibilidad y especificidad) al inicio y durante las visitas de seguimiento para detectar un estado hemodinámico desfavorable en comparación con los resultados de la RHC (directrices actuales).

Los objetivos secundarios son:

1. Evaluar el valor predictivo del primer evento de morbimortalidad en 2 análisis diferentes derivados, en primer lugar de los criterios del RHC (índice cardíaco (IC) < 2,5 l/min/m² o una presión auricular derecha > o = 8 mm Hg) y en segundo lugar de Criterios de cMRI (IC < 2,5 l/min/m² o FEVD < 35 % o una disminución absoluta del 10 % de la FEVD en una evaluación de seguimiento).
2. Evaluar la relación entre el primer evento de morbimortalidad y la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), la distancia recorrida en 6 minutos, el nivel plasmático de péptido natriurético tipo B (BNP)/N-terminal (NT)-proBNP y variables hemodinámicas continuas de cMRI, RHC y ecocardiografía, datos recopilados al inicio y después de 3-6 meses de seguimiento en análisis univariados.
3. Evaluar la relación entre el primer evento de morbimortalidad y los factores anteriores, identificando variables clínicas y hemodinámicas que contribuyen de forma independiente al pronóstico en análisis multivariante. Usando los resultados de este análisis, los investigadores planean construir una puntuación pronóstica multiparamétrica.
4. Cuantificar las complicaciones por cMRI y por RHC.
5. Comparar la aceptabilidad y tolerabilidad de cMRI sobre RHC para el paciente.
6. Crear un biobanco con fines de diagnóstico y pronóstico Este estudio es un estudio de cohorte prospectivo. Los pacientes con HAP serán reclutados en 20 centros de la red francesa de hipertensión pulmonar grave.

Se realizará una búsqueda de rutina de las condiciones que se sabe que causan hipertensión pulmonar de acuerdo con las pautas actuales. Por lo tanto, todos los pacientes se someterán al inicio de un ecocardiograma, un RHC y otras pruebas de rutina.

Se debe realizar una determinación de clase funcional NYHA, BNP o NT-proBNP, prueba de caminata de 6 minutos y derivación de ECG 12 como mínimo 2 días antes del RHC durante el período de selección. Como recordatorio, la RHC y la resonancia magnética cardíaca deben realizarse dentro de los 5 días hábiles. Se deben realizar otros exámenes 12 meses antes de la visita inicial si el paciente es prevalente, o 3 meses antes de la visita inicial si el paciente es un paciente incidente.

Si ya existe algún tratamiento específico para la PAH (menos de un año antes de la fecha de inclusión), debe estar en dosis estable durante al menos 1 mes antes de la visita inicial inicial.

Este será el período de selección. Luego todos los pacientes seleccionados firmarán el consentimiento informado por escrito del estudio principal, luego el consentimiento para el biobanco si los acepta. El consentimiento para el estudio genético se puede obtener en estas visitas o en una visita de seguimiento (no más tarde de 24 meses).

Durante esta visita se realizará la recolección de muestras de sangre en una vena de los antebrazos para el biobanco (y posiblemente para análisis genético).

Posteriormente, en el contexto del estudio, se realizará una resonancia magnética nuclear en la visita basal (V1).

Según las guías actuales poco después de la visita basal (V1) se iniciará o asociará al tratamiento farmacológico específico de HAP al ya iniciado en casos incidentes o casos prevalentes, respectivamente.

El período de seguimiento será de 24 meses. Se realizará una evaluación integral de la gravedad a los 3-6 meses (V2 o V3) de la visita de inclusión, a los 24 meses de la visita de inclusión (V9) y en caso de empeoramiento clínico. De acuerdo con las pautas actuales, estas evaluaciones de seguimiento incluirán la clase funcional de la NYHA, la distancia de caminata de 6 minutos, el nivel plasmático de BNP/NT-proBNP y RHC. Como parte de uno de los objetivos secundarios, se recolectarán 22 ml de sangre venosa durante todo el RHC. Durante la visita 3-6 meses (V2 o V3), se tomarán 5 ml de sangre de la arteria pulmonar. A lo largo de los 24 meses de seguimiento, los pacientes serán atendidos de forma ambulatoria cada 3 o 6 meses, dependiendo de las prácticas de cada centro.

Durante el seguimiento se podría realizar una ecocardiografía a criterio del investigador en cualquier visita de acuerdo con las recomendaciones actuales. De acuerdo con el propósito del presente estudio, en todas estas visitas también se realizará una resonancia magnética nuclear.

Todos los procedimientos clínicos, excepto cMRI y muestra de sangre para el biobanco, son los de atención estándar.

La morbimortalidad se recogerá de forma prospectiva hasta los 48 meses (retraso máximo) o hasta que el último paciente haya completado su visita de seguimiento de 24 meses.

La RHC se realizará de acuerdo con las recomendaciones actuales.

Interpretación de datos de resonancia magnética:

El protocolo de resonancia magnética y las pautas de posprocesamiento se enviarán antes del inicio del sitio para aplicar el mismo método de cMRI en todos los centros. Esto evitará errores de medición importantes.

El contorno del VD y la medición del flujo aórtico indexado se realizarán localmente con el software dedicado utilizado en la práctica clínica por los médicos de cada centro. El índice cardíaco y la FEVD se derivarán de estas medidas. Todas las imágenes de cMRI se enviarán y almacenarán en CHRU Nancy. La interpretación de la RM se realizará a ciegas con respecto a los datos clínicos y del RHC.

Todos los eventos adversos se recopilarán durante el seguimiento. El cuestionario que evalúa el malestar físico y psicológico se presentará unos minutos después de todos los RHC y todos los cMRI.

Se inscribirán 180 sujetos en el estudio: ese tamaño le dará al estudio un poder del 90 % para encontrar una sensibilidad o especificidad significativa al nivel del 5 % de:

• 90% con un límite inferior de confianza del 95% del 75%,
• 60% con un límite inferior de confianza del 95% del 40%.

Consideraciones Generales:

El análisis de los criterios de valoración primarios y secundarios se realizará en los análisis por intención de tratar y de confirmación en las poblaciones por protocolo. El nivel de significación de 2 colas se establecerá en p<0,05.

Análisis para dar respuesta al objetivo principal:

El objetivo del ensayo es evaluar la sensibilidad y especificidad de la cMRI con respecto al diagnóstico de estado hemodinámico desfavorable determinado a partir de mediciones de RCH. Se calcularán los intervalos de confianza exactos del 95 % de la sensibilidad y la especificidad.

Análisis para dar respuesta a objetivos secundarios:

Se producirán tablas y curvas de vida de Kaplan Meier, así como estimaciones de supervivencia (evento de morbimortalidad) de acuerdo con los criterios de cMRI y RHC proporcionados en la sección del punto final primario.

La asociación entre los factores basales y el tiempo transcurrido hasta el primer evento de morbimortalidad se evaluará mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los factores candidatos se identificarán entre las mediciones de cMRI, RHC y ecocardiografía junto con la clase funcional de la NYHA, la distancia recorrida en 6 minutos, el nivel plasmático de BNP/NT-proBNP y otras posibles características iniciales mediante el análisis univariable. Los factores que se encuentren significativos en el nivel de p<0,20 se ingresarán luego en un análisis multivariable con selección hacia adelante y hacia atrás paso a paso. Solo los factores significativos al nivel de p<0,05 se mantendrán en el modelo multivariable final.

Se repetirán los mismos análisis con los datos recopilados después de 3 a 6 meses de tratamiento específico para la HAP.

Se recogerán las complicaciones de cMRI y RHC. La frecuencia de los eventos adversos informados durante el seguimiento se comparará entre los grupos mediante la prueba Chi-Square (o la prueba exacta de Fisher cuando se solicite).

También se recopilará la tolerabilidad relativa de cMRI y RHC. Los investigadores utilizarán la prueba de Kruskal-Wallis para determinar si las puntuaciones generales de angustia física y psicológica son diferentes entre los dos grupos.

Si se alcanzara el criterio principal de valoración, los resultados positivos podrían permitir ampliar ampliamente nuestros hallazgos. Por lo tanto, será posible disminuir el número de RHC, un procedimiento invasivo y engorroso sin alterar el pronóstico. Los resultados positivos también mejorarán el nivel de evidencia de la evaluación de la gravedad de los pacientes con HAP.

De acuerdo con los objetivos secundarios, los investigadores esperan predecir mejor los eventos de morbimortalidad con cMRI en comparación con RHC. Por lo tanto, se construirá una puntuación compuesta que incluya el parámetro cMRI y se validará internamente. Tal puntaje puede luego ser fácilmente validado externamente y ampliamente utilizado.

Se llevará a cabo un estudio auxiliar en algunos centros. Este estudio auxiliar se titula "BI4P: propiedad biomecánica de la arteria pulmonar y evaluación del pronóstico en la hipertensión pulmonar".

El objetivo principal de BI4P es evaluar el rendimiento del diagnóstico hemodinámico de los parámetros biomecánicos de la arteria pulmonar al inicio y en las visitas de seguimiento de RM 4D para detectar un estado desfavorable en comparación con los resultados de la RHC.