Undersøgelse af hjerte-MR i opfølgningsvurderingen af ​​patienter med PAH (EVITA) (EVITA)

Evaluering af hjertemagnetisk resonans Billeddiagnostik i opfølgende vurdering af patienter med pulmonal arteriel hypertension (EVITA) er et prospektivt kohortestudie af cMRI i PAH.

EVITA er et multicenter biomedicinsk forskningsstudie. Alle undersøgelsescentrene tilhører det franske netværk af svær pulmonal hypertension.

Pulmonal arteriel hypertension (PAH) er karakteriseret ved en progressiv stigning i pulmonal vaskulær modstand, der fører til højre ventrikulær (RV) svigt og til sidst til døden. Den terapeutiske strategi er blevet kompleks og skal udføre tilbagevendende opfølgende evalueringer, herunder højre hjertekateterisering (RHC). Selvom RHC udført i oplevelsescentre har lav dødelighed og lav morbiditet, er gentagne invasive pulmonale hæmodynamiske målinger byrdefulde og udgør stadig en vis risiko for komplikationer. Når diagnosen PAH er etableret, afhænger opfølgningsevaluering afsat til at modificere specifik terapi hovedsageligt på RV-funktionsparametre. Således opfylder ekkokardiografi og cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) mange af kriterierne for ideelle monitoreringsværktøjer.

Ekkokardiografi er sikker, billig og bredt tilgængelig. Denne test har dog flere begrænsninger. For det første, på grund af kompleksiteten af ​​det højre ventrikelkammer, er måling af RV-volumener vanskelig. For det andet er kriterierne talrige, og for kvantitative målinger anvendes forskellige tærskler uden en accepteret definition. For det tredje kan operatørafhængighed gøre det vanskeligt at opnå reproducerbare billeder.

Hjerte-MR har den fordel, at det præcist kan vurdere RV-volumener og vigtige prognostiske forudsigelser såsom hjerteindeks, slagvolumen (SV) og højre ventrikulær ejektionsfraktion (RVEF).

Det er blevet påvist, at inter-observatør- og intra-observatør-variabiliteten for cMRI-mål i højre ventrikel hos PAH-patienter var lav. Derudover blev MR-afledt hjerteindeks, SV og RVEF signifikant forbedret efter få måneders PAH-specifik behandling og havde prognostiske værdier uanset ændringer i pulmonal vaskulær modstand i få forsøg af lille størrelse.

I en foreløbig undersøgelse udført i CHRU-Nancy fandt efterforskerne i 21 forsøgspersoner med PAH en signifikant sammenhæng mellem hjerteoutput målt med cMRI og RHC (0,85, p<0,001). Endvidere var overensstemmelsen mellem de 2 metoder korrekt ifølge Bland-Altman plot.

Formålet med nærværende undersøgelse er at undersøge en strategi til vurdering af PAH-sværhedsgrad. Efterforskerne foreslår at erstatte en i dag anbefalet metode, dvs. RHC, ved cMRI.

Forskerne planlægger at bruge validerede hjerte-MRI-målinger af RV-volumener og hjerteoutput for at demonstrere, at cMRI nøjagtigt kan vurdere sygdommens sværhedsgrad i en opfølgningsstrategi.

Formålet med dette projekt er at vise, at en vurdering af sygdommens sværhedsgrad ved en ikke-invasiv pulmonal hæmodynamisk måling ved hjælp af cMRI er lige så effektiv som RHC, og at den er pålidelig og sikker.

Det primære formål er at vurdere udførelsen af ​​cMRI (sensitivitet og specificitet) ved baseline og under opfølgningsbesøg for at påvise en ugunstig hæmodynamisk tilstand sammenlignet med resultaterne af RHC (nuværende retningslinjer).

De sekundære mål er:

1. At vurdere den prædiktive værdi af den første morbi-dødelighedshændelse i 2 forskellige analyser udledt, for det første fra RHC-kriterier (cardiac index (CI)< 2,5 l/min/m² eller et højre atrielt tryk > eller = 8 mm Hg) og for det andet fra cMRI-kriterier (CI < 2,5 l/min/m² eller RVEF < 35 % eller et absolut fald på 10 % af RVEF ved en opfølgende evaluering).
2. For at vurdere sammenhængen mellem den første morbi-dødelighedsbegivenhed og New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse, 6-minutters gåafstand, plasmaniveau af B-type natriuretisk peptid (BNP)/N-terminal(NT)-proBNP og kontinuerlige hæmodynamiske variabler fra cMRI, RHC og ekkokardiografi, data indsamlet ved baseline og efter 3-6 måneders opfølgning i univariate analyser.
3. For at vurdere sammenhængen mellem den første morbi-dødelighed og ovenstående faktorer, identificere kliniske og hæmodynamiske variabler, der uafhængigt bidrager til prognose i multivariate analyser. Ved at bruge resultaterne af denne analyse planlægger efterforskerne at opbygge en multiparameter prognostisk score.
4. At kvantificere komplikationer på grund af cMRI og RHC.
5. At sammenligne accept og tolerabilitet af cMRI over RHC for patienten.
6. At oprette en biobank til diagnose- og prognoseformål Denne undersøgelse er et prospektivt kohortestudie. PAH-patienter vil blive rekrutteret i 20 centre i det franske netværk for svær pulmonal hypertension.

En rutinemæssig søgning efter tilstande, der vides at forårsage pulmonal hypertension, vil blive udført i henhold til gældende retningslinjer. Derfor vil alle patienter ved baseline gennemgå en ekkokardiografi, en RHC og andre rutinemæssige tests.

En bestemmelse af NYHA funktionsklasse, BNP eller NT-proBNP, 6-minutters gangtest og EKG 12-udledning bør tidligst udføres 2 dage før RHC i screeningsperioden. Som en påmindelse bør RHC og hjerte-MR udføres inden for 5 arbejdsdage. Andre undersøgelser bør udføres 12 måneder før det første besøg, hvis patienten er udbredt, eller 3 måneder før det første besøg, hvis patienten er en hændelsespatient.

Hvis en specifik PAH-behandling allerede er på plads (mindre end et år før inklusionsdatoen), skal den være i stabil dosis i mindst 1 måned før det første baseline-besøg.

Dette vil være screeningsperioden. Derefter vil alle udvalgte patienter underskrive det skriftlige informerede samtykke fra hovedundersøgelsen og derefter samtykket til biobanken, hvis de accepterer dem. Samtykket til den genetiske undersøgelse kan indhentes ved disse besøg eller ved et opfølgende besøg (senest 24 måneder).

Indsamlingen af ​​blodprøver på den ene vene i underarmene til biobanken (og eventuelt til genetisk analyse) vil finde sted under dette besøg.

Efterfølgende vil der i forbindelse med undersøgelsen blive udført en cMRI ved baseline besøget (V1).

I henhold til de gældende retningslinjer kort efter baseline-besøget (V1) vil PAH-specifik lægemiddelbehandling blive påbegyndt eller knyttet til den allerede igangværende behandling i henholdsvis hændelsestilfælde eller udbredte tilfælde.

Opfølgningsperioden vil være 24 måneder. En omfattende sværhedsgradsevaluering vil blive udført efter 3-6 måneder (V2 eller V3) efter inklusionsbesøget, efter 24 måneder efter inklusionsbesøget (V9) og i tilfælde af klinisk forværring. I henhold til gældende retningslinjer vil disse opfølgende vurderinger omfatte NYHA funktionsklasse, 6 minutters gangafstand, plasmaniveau af BNP/NT-proBNP og RHC. Som en del af et af de sekundære mål vil der blive opsamlet 22 ml veneblod under al RHC. Under besøget 3-6 måneder (V2 eller V3) udtages 5 ml blod fra lungepulsåren. Gennem den 24-måneders opfølgning vil patienterne blive set ambulant hver 3. eller 6. måned, afhængigt af praksis på hvert center.

Under opfølgningen kunne en ekkokardiografi udføres efter investigatorens skøn ved ethvert besøg i overensstemmelse med de gældende anbefalinger. Ifølge formålet med nærværende undersøgelse vil der ved alle disse besøg også blive udført en cMRI.

Alle kliniske procedurer, undtagen cMRI og blodprøver til biobanken, er standardbehandling.

Morbiditet og mortalitet vil blive indsamlet prospektivt op til 48 måneder (maksimal forsinkelse) eller indtil den sidste patient har afsluttet sit 24-måneders opfølgningsbesøg.

RHC vil blive udført i henhold til de aktuelt anbefalede.

MR-datafortolkning:

MR-protokol og retningslinjer for efterbehandling vil blive sendt før start på stedet for at anvende den samme metode til cMRI i alle centre. Dette vil undgå vigtige målefejl.

RV-konturering og indekseret aorta-flowmåling vil blive udført lokalt med den dedikerede software, der bruges i klinisk praksis af lægerne på hvert center. Hjerteindeks og RVEF vil blive afledt fra disse mål. Alle cMRI-billeder vil blive sendt og gemt på CHRU Nancy. MR-tolkning vil blive udført blindt med hensyn til kliniske data og RHC-data.

Alle uønskede hændelser vil blive indsamlet under opfølgningen. Spørgeskemaet, der vurderer fysisk og psykisk lidelse, vil blive præsenteret få minutter efter alle RHC og al cMRI.

180 forsøgspersoner vil blive tilmeldt undersøgelsen: denne størrelse vil give undersøgelsen 90 % magt til at finde signifikant på 5 %-niveauet en sensitivitet eller specificitet af:

• 90 % med en nedre 95 % konfidensgrænse på 75 %,
• 60 % med en nedre 95 % konfidensgrænse på 40 %.

Generelle overvejelser:

Analyse af primære og sekundære endepunkter vil blive udført i intention-to-treat og bekræftende analyser i per-protokol-populationerne. Det 2-halede signifikansniveau indstilles til p<0,05.

Analyser for at svare på hovedformålet:

Formålet med forsøget er at vurdere sensitiviteten og specificiteten af ​​cMRI vedrørende diagnosen ugunstig hæmodynamisk status bestemt ud fra RCH-målinger. Præcise 95 % konfidensintervaller for sensitivitet og specificitet vil blive beregnet.

Analyser for at reagere på sekundære mål:

Kaplan Meier-livstabeller og -kurver vil blive produceret samt estimater af overlevelse (morbi-dødelighedsbegivenhed) i henhold til cMRI- og RHC-kriterier angivet i afsnittet om det primære endepunkt.

Sammenhæng mellem basislinjefaktorer og tid til den første hændelse af morbi-dødelighed vil blive vurderet ved hjælp af Cox proportional hazard regression. Kandidatfaktorer vil blive identificeret blandt cMRI-, RHC- og ekkokardiografimålinger sammen med NYHA-funktionsklasse, 6-minutters gåafstand, plasmaniveau af BNP/NT-proBNP og andre potentielle baseline-karakteristika ved hjælp af univariabel analyse. Faktorer fundet signifikante på p<0,20 niveauet vil derefter blive indtastet i en multivariabel analyse med trinvis frem-tilbageudvælgelse. Kun faktorer, der er signifikante på p<0,05-niveauet, vil blive holdt i den endelige multivariable model.

De samme analyser vil blive gentaget på data indsamlet efter 3-6 måneders PAH-specifik behandling.

Komplikationer af cMRI og RHC vil blive indsamlet. Hyppigheden af ​​uønskede hændelser rapporteret under opfølgningen vil blive sammenlignet mellem grupper, der anvender Chi-Square-testen (eller Fishers eksakte test, hvis det er anmodet).

Relativ tolerabilitet af cMRI og RHC vil også blive indsamlet. Efterforskerne vil bruge Kruskal-Wallis-testen til at afgøre, om de overordnede fysiske og psykiske stressscore er forskellige på tværs af de to grupper.

Hvis det primære endepunkt blev nået, kunne positive resultater gøre det muligt at udvide vores resultater bredt. Derfor vil det være muligt at reducere antallet af RHC, en invasiv og besværlig procedure uden at ændre prognosen. Positive resultater vil også forbedre niveauet for evidens for alvorlighedsvurdering af PAH-patienter.

Ifølge de sekundære mål forventer efterforskerne bedre at kunne forudsige hændelser med morbi-dødelighed med cMRI sammenlignet med RHC. Således vil en sammensat score blive konstrueret inklusive cMRI parameter og vil blive internt valideret. En sådan score kan så let valideres eksternt og bruges bredt.

Der vil blive udført en supplerende undersøgelse i nogle få centre. Denne supplerende undersøgelse har titlen "BI4P: BIomecanical Property of Pulmonary artery and Prognosis assessment in Pulmonary hypertension".

Hovedformålet med BI4P er at vurdere den hæmodynamiske diagnoseydelse af biomekaniske parametre i lungearterien ved baseline og ved opfølgningsbesøg af 4D MRI for at påvise en ugunstig status sammenlignet med resultaterne af RHC.