Badanie MRI serca w dalszej ocenie pacjentów z PAH (EVITA) (EVITA)

Ocena rezonansu magnetycznego serca Obrazowanie w ocenie kontrolnej pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (EVITA) jest prospektywnym badaniem kohortowym cMRI w PAH.

EVITA to wieloośrodkowe badanie biomedyczne. Wszystkie ośrodki badawcze należą do francuskiej sieci ciężkiego nadciśnienia płucnego.

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) charakteryzuje się postępującym wzrostem płucnego oporu naczyniowego, prowadzącym do niewydolności prawej komory (RV) i ostatecznie do zgonu. Strategia terapeutyczna stała się złożona i wymaga przeprowadzania okresowych ocen kontrolnych, w tym cewnikowania prawego serca (RHC). Chociaż RHC wykonywane w ośrodkach doświadczalnych charakteryzuje się niską śmiertelnością i niską chorobowością, powtarzane inwazyjne pomiary hemodynamiczne płuc są uciążliwe i nadal wiążą się z pewnym ryzykiem powikłań. Po ustaleniu rozpoznania PAH dalsza ocena mająca na celu modyfikację określonej terapii opiera się głównie na parametrach czynności RV. Zatem echokardiografia i rezonans magnetyczny serca (cMRI) spełniają wiele kryteriów idealnych narzędzi do monitorowania.

Echokardiografia jest metodą bezpieczną, niedrogą i powszechnie dostępną. Test ten ma jednak kilka ograniczeń. Po pierwsze, ze względu na złożoność komory prawej komory pomiar objętości RV jest trudny. Po drugie, kryteriów jest wiele, a do pomiarów ilościowych stosuje się różne progi bez przyjętej definicji. Po trzecie, zależność od operatora może utrudniać uzyskanie powtarzalnych obrazów.

MRI serca ma tę zaletę, że umożliwia dokładną ocenę objętości RV i ważnych czynników prognostycznych, takich jak wskaźnik sercowy, objętość wyrzutowa (SV) i frakcja wyrzutowa prawej komory (RVEF).

Wykazano, że zmienność międzyobserwacyjna i wewnątrzobserwacyjna pomiarów cMRI prawej komory u pacjentów z PAH była niska. Ponadto wskaźniki sercowe uzyskane w MRI, SV i RVEF uległy istotnej poprawie po kilku miesiącach terapii swoistej dla PAH i miały wartości prognostyczne niezależnie od zmian płucnego oporu naczyniowego w kilku badaniach małej liczebności.

We wstępnym badaniu przeprowadzonym w CHRU-Nancy badacze stwierdzili u 21 osób z TNP istotną korelację między pojemnością minutową serca mierzoną za pomocą cMRI a RHC (0,85, p<0,001). Ponadto zgodność między dwiema metodami była poprawna zgodnie z wykresem Blanda-Altmana.

Celem niniejszego badania jest zbadanie strategii oceny ciężkości PAH. Badacze proponują zastąpienie obecnie zalecanej metody, tj. RHC przez cMRI.

Naukowcy planują wykorzystać zweryfikowane pomiary MRI serca dotyczące objętości RV i pojemności minutowej serca, aby wykazać, że cMRI może dokładnie ocenić ciężkość choroby w strategii obserwacji.

Celem tego projektu jest wykazanie, że ocena ciężkości choroby za pomocą nieinwazyjnego pomiaru hemodynamicznego płuc przy użyciu cMRI jest równie skuteczna jak RHC oraz że jest wiarygodna i bezpieczna.

Głównym celem jest ocena działania cMRI (czułość i swoistość) na początku badania i podczas wizyt kontrolnych w celu wykrycia niekorzystnego stanu hemodynamicznego w porównaniu z wynikami RHC (aktualne wytyczne).

Cele drugorzędne to:

1. Aby ocenić wartość predykcyjną pierwszego zdarzenia śmiertelności w 2 różnych analizach, po pierwsze na podstawie kryteriów RHC (wskaźnik sercowy (CI) < 2,5 l/min/m² lub ciśnienie w prawym przedsionku > lub = 8 mm Hg), a po drugie na podstawie Kryteria cMRI (CI < 2,5 l/min/m² lub RVEF < 35% lub bezwzględne zmniejszenie RVEF o 10% w ocenie kontrolnej).
2. Aby ocenić związek między pierwszym zdarzeniem śmiertelności chorobowej a klasą czynnościową New York Heart Association (NYHA), dystansem 6-minutowego marszu, poziomem peptydu natriuretycznego typu B (BNP)/N-końcowego (NT)-proBNP w osoczu oraz ciągłe zmienne hemodynamiczne z cMRI, RHC i echokardiografii, dane zebrane na początku badania i po 3-6 miesiącach obserwacji w analizach jednoczynnikowych.
3. Aby ocenić związek między pierwszym zdarzeniem śmiertelności chorobowej a powyższymi czynnikami, identyfikując zmienne kliniczne i hemodynamiczne niezależnie przyczyniające się do rokowania w analizach wieloczynnikowych. Korzystając z wyników tej analizy, badacze planują zbudować wieloparametrowy wynik prognostyczny.
4. Aby określić ilościowo powikłania spowodowane cMRI i RHC.
5. Porównanie akceptowalności i tolerancji cMRI w stosunku do RHC u pacjenta.
6. Stworzenie biobanku do celów diagnostycznych i prognostycznych Niniejsze badanie jest prospektywnym badaniem kohortowym. Pacjenci z PAH będą rekrutowani w 20 ośrodkach francuskiej sieci ciężkiego nadciśnienia płucnego.

Rutynowe wyszukiwanie stanów, o których wiadomo, że powodują nadciśnienie płucne, zostanie przeprowadzone zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Dlatego wszyscy pacjenci zostaną poddani na początku badania echokardiograficznemu, RHC i innym rutynowym badaniom.

Oznaczenie klasy czynnościowej NYHA, BNP lub NT-proBNP, 6-minutowy test marszu i wyprowadzenie EKG 12 należy wykonać najwcześniej 2 dni przed RHC w okresie przesiewowym. Przypominamy, że RHC i MRI serca należy wykonać w ciągu 5 dni roboczych. Inne badania należy wykonać 12 miesięcy przed pierwszą wizytą, jeśli pacjent jest w grupie ryzyka, lub 3 miesiące przed pierwszą wizytą, jeśli pacjent jest pacjentem incydentalnym.

Jeśli jakieś specyficzne leczenie PAH jest już stosowane (mniej niż rok przed datą włączenia), powinno ono być w stabilnej dawce przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą wizytą wyjściową.

To będzie okres przesiewowy. Następnie wszyscy wybrani pacjenci podpiszą pisemną świadomą zgodę na badanie główne, a następnie zgodę na biobank, jeśli ją zaakceptują. Zgodę na badanie genetyczne można uzyskać na tych wizytach lub na wizycie kontrolnej (nie później niż po 24 miesiącach).

Podczas tej wizyty odbędzie się pobranie krwi z jednej żyły przedramienia do biobanku (i ewentualnie do badań genetycznych).

Następnie, w kontekście badania, podczas wizyty wyjściowej (V1) zostanie wykonane cMRI.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi krótko po wizycie wyjściowej (V1) zostanie rozpoczęta terapia lekami swoistymi dla TNP lub powiązana z już trwającym leczeniem odpowiednio w przypadku przypadków incydentalnych lub przypadków dominujących.

Okres obserwacji wyniesie 24 miesiące. Kompleksowa ocena ciężkości zostanie przeprowadzona po 3-6 miesiącach (V2 lub V3) wizyty włączenia, po 24 miesiącach od wizyty włączenia (V9) oraz w przypadku pogorszenia stanu klinicznego. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, te kontrolne oceny będą obejmować klasę czynnościową NYHA, dystans 6-minutowego marszu, poziom BNP/NT-proBNP w osoczu i RHC. W ramach jednego z celów drugorzędnych podczas wszystkich RHC zostanie pobrane 22 ml krwi żylnej. Podczas wizyty 3-6 miesięcy (V2 lub V3) zostanie pobrane 5 ml krwi z tętnicy płucnej. W ciągu 24-miesięcznej obserwacji pacjenci będą przyjmowani w trybie ambulatoryjnym co 3 lub 6 miesięcy, w zależności od praktyki danego ośrodka.

Podczas obserwacji echokardiografia może być wykonana według uznania badacza na dowolnej wizycie zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Zgodnie z celem niniejszego badania, na wszystkich tych wizytach wykonywane będzie również cMRI.

Wszystkie procedury kliniczne, z wyjątkiem cMRI i pobierania próbek krwi do biobanku, są procedurami standardowej opieki.

Zachorowalność i śmiertelność będą zbierane prospektywnie do 48 miesięcy (maksymalne opóźnienie) lub do czasu zakończenia przez ostatniego pacjenta 24-miesięcznej wizyty kontrolnej.

RHC zostanie przeprowadzona zgodnie z aktualnie zalecanymi.

Interpretacja danych MRI:

Protokół MRI i wytyczne dotyczące post-processingu zostaną przesłane przed rozpoczęciem lokalizacji w celu zastosowania tej samej metody cMRI we wszystkich ośrodkach. Pozwoli to uniknąć ważnych błędów pomiarowych.

Konturowanie RV i indeksowany pomiar przepływu w aorcie będą wykonywane lokalnie za pomocą dedykowanego oprogramowania używanego w praktyce klinicznej przez lekarzy każdego ośrodka. Na podstawie tych pomiarów uzyskany zostanie wskaźnik sercowy i RVEF. Wszystkie obrazy cMRI zostaną wysłane i zapisane w CHRU Nancy. Interpretacja MRI zostanie przeprowadzona na ślepo w odniesieniu do danych klinicznych i RHC.

Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną zebrane podczas obserwacji. Kwestionariusz oceniający cierpienie fizyczne i psychiczne zostanie przedstawiony kilka minut po wszystkich RHC i wszystkich cMRI.

Do badania zostanie włączonych 180 osób: ta wielkość da badaniu 90% mocy do znalezienia istotnej na poziomie 5% czułości lub specyficzności:

• 90% z dolną 95% granicą ufności wynoszącą 75%,
• 60% z dolną 95% granicą ufności wynoszącą 40%.

Uwagi ogólne:

Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostanie przeprowadzona w ramach analiz zgodnych z zamiarem leczenia i analiz potwierdzających w populacjach zgodnych z protokołem. Dwustronny poziom istotności zostanie ustawiony na p<0,05.

Analizy w odpowiedzi na główny cel:

Celem badania jest ocena czułości i swoistości cMRI w rozpoznawaniu niekorzystnego stanu hemodynamicznego określanego na podstawie pomiarów RCH. Zostaną obliczone dokładne 95% przedziały ufności czułości i swoistości.

Analizy w odpowiedzi na cele drugorzędne:

Zostaną utworzone tabele i krzywe życia Kaplana Meiera, jak również oszacowania przeżycia (zdarzenie śmiertelności chorobowej) zgodnie z kryteriami cMRI i RHC podanymi w części dotyczącej pierwszorzędowego punktu końcowego.

Związek między czynnikami wyjściowymi a czasem do pierwszego zdarzenia chorobowego-śmiertelności zostanie oceniony przy użyciu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Czynniki kandydujące zostaną zidentyfikowane na podstawie pomiarów cMRI, RHC i echokardiografii wraz z klasą czynnościową NYHA, dystansem 6-minutowego marszu, poziomem BNP/NT-proBNP w osoczu i innymi potencjalnymi podstawowymi cechami przy użyciu analizy jednoczynnikowej. Czynniki uznane za istotne na poziomie p<0,20 zostaną następnie wprowadzone do analizy wielu zmiennych ze stopniową selekcją do przodu i do tyłu. W ostatecznym modelu wielozmiennym zachowane zostaną tylko czynniki istotne na poziomie p<0,05.

Te same analizy zostaną powtórzone na danych zebranych po 3-6 miesiącach leczenia specyficznego dla PAH.

Powikłania cMRI i RHC zostaną zebrane. Częstość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych podczas obserwacji zostanie porównana między grupami przy użyciu testu chi-kwadrat (lub dokładnego testu Fishera, jeśli jest to wymagane).

Zebrana zostanie również względna tolerancja cMRI i RHC. Badacze użyją testu Kruskala-Wallisa, aby ustalić, czy ogólne wyniki fizycznego i psychicznego cierpienia są różne w obu grupach.

Jeśli główny punkt końcowy został osiągnięty, pozytywne wyniki mogłyby pozwolić na szerokie rozszerzenie naszych ustaleń. Dzięki temu możliwe będzie zmniejszenie liczby RHC, inwazyjnej i uciążliwej procedury, bez zmiany rokowania. Pozytywne wyniki poprawią również poziom dowodów na ocenę ciężkości pacjentów z PAH.

Zgodnie z celami drugorzędowymi badacze spodziewają się lepszego przewidywania zdarzeń chorobowych i śmiertelności za pomocą cMRI w porównaniu z RHC. W ten sposób zostanie skonstruowany złożony wynik, w tym parametr cMRI, który zostanie zweryfikowany wewnętrznie. Taki wynik można następnie łatwo zweryfikować z zewnątrz i szeroko stosować.

W kilku ośrodkach przeprowadzone zostaną badania pomocnicze. To dodatkowe badanie nosi tytuł „BI4P: BIomecanical Właściwość tętnicy płucnej i ocena rokowania w nadciśnieniu płucnym”.

Głównym celem BI4P jest ocena skuteczności diagnostyki hemodynamicznej parametrów biomechanicznych tętnicy płucnej na początku badania i podczas wizyt kontrolnych 4D MRI w celu wykrycia niekorzystnego stanu w porównaniu z wynikami RHC.