Studio della risonanza magnetica cardiaca nella valutazione di follow-up dei pazienti con PAH (EVITA) (EVITA)

La valutazione della risonanza magnetica cardiaca nella valutazione di follow-up dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (EVITA) è uno studio prospettico di coorte sulla cMRI nella PAH.

EVITA è uno studio di ricerca biomedica multicentrico. Tutti i centri di indagine appartengono alla rete francese di ipertensione polmonare grave.

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da un progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari che porta all'insufficienza ventricolare destra (RV) e infine alla morte. La strategia terapeutica è diventata complessa e necessita di eseguire valutazioni di follow-up ricorrenti, comprese le cateterizzazioni del cuore destro (RHC). Sebbene il RHC eseguito nei centri di esperienza abbia una bassa mortalità e una bassa morbilità, le misurazioni emodinamiche polmonari invasive ripetute sono gravose e presentano ancora un certo rischio di complicanze. Una volta stabilita la diagnosi di PAH, la valutazione di follow-up dedicata alla modifica della terapia specifica si basa principalmente sui parametri della funzione del ventricolo destro. Pertanto, l'ecocardiografia e la risonanza magnetica cardiaca (cMRI) soddisfano molti dei criteri degli strumenti di monitoraggio ideali.

L'ecocardiografia è sicura, poco costosa e ampiamente disponibile. Tuttavia, questo test ha diverse limitazioni. In primo luogo, a causa della complessità della camera del ventricolo destro, la misurazione dei volumi RV è difficile. In secondo luogo, i criteri sono numerosi e per le misurazioni quantitative vengono applicate soglie diverse senza una definizione accettata. In terzo luogo, la dipendenza dall'operatore potrebbe rendere difficile ottenere immagini riproducibili.

La risonanza magnetica cardiaca ha il vantaggio di valutare accuratamente i volumi RV e importanti predittori prognostici come l'indice cardiaco, la gittata sistolica (SV) e la frazione di eiezione ventricolare destra (RVEF).

È stato dimostrato che la variabilità inter-osservatore e intra-osservatore per le misure cMRI del ventricolo destro nei pazienti affetti da PAH era bassa. Inoltre, l'indice cardiaco derivato dalla risonanza magnetica, SV e RVEF sono migliorati significativamente dopo pochi mesi di terapia specifica per la PAH e avevano valori prognostici indipendentemente dai cambiamenti della resistenza vascolare polmonare in pochi studi di piccole dimensioni.

In uno studio preliminare condotto presso il CHRU-Nancy i ricercatori hanno trovato in 21 soggetti con PAH una correlazione significativa tra gittata cardiaca misurata con cMRI e RHC (0.85, p<0.001). Inoltre, l'accordo tra i 2 metodi era corretto secondo il diagramma di Bland-Altman.

Lo scopo del presente studio è quello di indagare una strategia per valutare la gravità della PAH. I ricercatori propongono di sostituire un metodo attualmente raccomandato, vale a dire RHC, mediante cMRI.

I ricercatori prevedono di utilizzare misurazioni MRI cardiache convalidate dei volumi RV e della gittata cardiaca per dimostrare che la cMRI può valutare con precisione la gravità della malattia in una strategia di follow-up.

Gli obiettivi di questo progetto sono dimostrare che una valutazione della gravità della malattia mediante una misurazione emodinamica polmonare non invasiva utilizzando la cMRI è efficace quanto l'RHC e che è affidabile e sicura.

L'obiettivo primario è valutare le prestazioni della cMRI (sensibilità e specificità) al basale e durante le visite di follow-up per rilevare uno stato emodinamico sfavorevole rispetto ai risultati della RHC (linee guida attuali).

Gli obiettivi secondari sono:

1. Per valutare il valore predittivo del primo evento di morbi-mortalità in 2 diverse analisi derivate, in primo luogo dai criteri RHC (indice cardiaco (IC) < 2,5 l/min/m² o una pressione atriale destra > o = 8 mm Hg) e in secondo luogo da criteri cMRI (CI <2,5 l/min/m² o RVEF <35% o una diminuzione assoluta del 10% di RVEF a una valutazione di follow-up).
2. Per valutare il legame tra il primo evento di morbi-mortalità e la classe funzionale della New York Heart Association (NYHA), la distanza percorsa in 6 minuti, il livello plasmatico di peptide natriuretico di tipo B (BNP)/N-terminale (NT)-proBNP e variabili emodinamiche continue da cMRI, RHC ed ecocardiografia, dati raccolti al basale e dopo 3-6 mesi di follow-up in analisi univariate.
3. Valutare il legame tra il primo evento di morbi-mortalità ei suddetti fattori, identificando le variabili cliniche ed emodinamiche che contribuiscono in modo indipendente alla prognosi nelle analisi multivariate. Utilizzando i risultati di questa analisi, i ricercatori intendono costruire un punteggio prognostico multiparametrico.
4. Quantificare le complicanze dovute alla cMRI e all'RHC.
5. Confrontare l'accettabilità e la tollerabilità di cMRI rispetto a RHC per il paziente.
6. Creare una biobanca a fini diagnostici e prognostici Questo studio è uno studio prospettico di coorte. I pazienti affetti da PAH saranno reclutati in 20 centri della rete francese di ipertensione polmonare grave.

Verrà eseguita una ricerca di routine delle condizioni note per causare ipertensione polmonare secondo le linee guida attuali. Pertanto, tutti i pazienti saranno sottoposti al basale a un'ecocardiografia, un RHC e altri test di routine.

Una determinazione della classe funzionale NYHA, BNP o NT-proBNP, test del cammino di 6 minuti e derivazione ECG 12 deve essere eseguita non prima di 2 giorni prima dell'RHC durante il periodo di screening. Come promemoria, RHC e risonanza magnetica cardiaca devono essere eseguiti entro 5 giorni lavorativi. Altri esami devono essere eseguiti 12 mesi prima della visita iniziale se il paziente è prevalente, o 3 mesi prima della visita iniziale se il paziente è un paziente incidente.

Se è già in atto un trattamento specifico per la PAH (meno di un anno prima della data di inclusione), dovrebbe essere in dose stabile per almeno 1 mese prima della visita di riferimento iniziale.

Questo sarà il periodo di proiezione. Quindi tutti i pazienti selezionati firmeranno il consenso informato scritto dello studio principale, quindi il consenso per la biobanca se lo accettano. Il consenso allo studio genetico può essere ottenuto in occasione di tali visite o in occasione di una visita di follow-up (entro 24 mesi).

Durante questa visita avverrà il prelievo di campioni di sangue su una vena degli avambracci per la biobanca (ed eventualmente per analisi genetiche).

Successivamente, nel contesto dello studio, verrà eseguita una cMRI alla visita basale (V1).

Secondo le attuali linee guida, poco dopo la visita basale (V1) la terapia farmacologica specifica per la PAH sarà iniziata o associata al trattamento già in corso rispettivamente nei casi incidenti o nei casi prevalenti.

Il periodo di follow-up sarà di 24 mesi. Una valutazione completa della gravità verrà eseguita dopo 3-6 mesi (V2 o V3) dalla visita di inclusione, dopo 24 mesi dalla visita di inclusione (V9) e in caso di peggioramento clinico. Secondo le attuali linee guida, queste valutazioni di follow-up includeranno la classe funzionale NYHA, la distanza percorsa in 6 minuti, il livello plasmatico di BNP/NT-proBNP e RHC. Come parte di uno degli obiettivi secondari, durante tutto il RHC verranno raccolti 22 ml di sangue venoso. Durante la visita 3-6 mesi (V2 o V3), verranno prelevati 5 ml di sangue dall'arteria polmonare. Durante il follow-up di 24 mesi, i pazienti saranno visitati in regime ambulatoriale ogni 3 o 6 mesi, a seconda delle pratiche di ciascun centro.

Durante il follow-up potrebbe essere eseguita un'ecocardiografia a discrezione dello sperimentatore in qualsiasi visita in conformità con le attuali raccomandazioni. Secondo lo scopo del presente studio, in tutte queste visite verrà eseguita anche una cMRI.

Tutte le procedure cliniche, ad eccezione della cMRI e del prelievo di sangue per la biobanca, sono quelle della cura standard.

La morbilità e la mortalità saranno raccolte in modo prospettico fino a 48 mesi (ritardo massimo) o fino a quando l'ultimo paziente non avrà completato la sua visita di follow-up di 24 mesi.

L'RHC verrà eseguito secondo le raccomandazioni attualmente raccomandate.

Interpretazione dei dati MRI:

Il protocollo MRI e le linee guida post-elaborazione verranno inviate prima dell'inizio del sito al fine di applicare lo stesso metodo di cMRI in tutti i centri. Ciò eviterà importanti errori di misurazione.

Il rimodellamento del ventricolo destro e la misurazione del flusso aortico indicizzato saranno eseguiti localmente con il software dedicato utilizzato nella pratica clinica dai medici di ciascun centro. L'indice cardiaco e la RVEF saranno derivati ​​da queste misure. Tutte le immagini cMRI verranno inviate e archiviate presso il CHRU Nancy. L'interpretazione MRI sarà eseguita alla cieca rispetto ai dati clinici e RHC.

Tutti gli eventi avversi saranno raccolti durante il follow-up. Il questionario di valutazione del disagio fisico e psicologico verrà presentato pochi minuti dopo tutti i RHC e tutti i cMRI.

180 soggetti saranno arruolati nello studio: tale dimensione darà allo studio il potere del 90% di trovare significativa al livello del 5% una sensibilità o specificità di:

• 90% con un limite di confidenza inferiore al 95% del 75%,
• 60% con un limite di confidenza inferiore del 95% del 40%.

Considerazioni generali:

L'analisi degli endpoint primari e secondari sarà eseguita nell'intenzione di trattare e nelle analisi di conferma nelle popolazioni per protocollo. Il livello di significatività a 2 code verrà impostato su p<0,05.

Analisi per rispondere all'obiettivo principale:

Lo scopo dello studio è valutare la sensibilità e la specificità cMRI per quanto riguarda la diagnosi di stato emodinamico sfavorevole determinato dalle misurazioni RCH. Verranno calcolati intervalli di confidenza esatti al 95% di sensibilità e specificità.

Analisi per rispondere agli obiettivi secondari:

Saranno prodotte le tabelle e le curve di sopravvivenza di Kaplan Meier, nonché le stime di sopravvivenza (evento morbi-mortalità) secondo i criteri cMRI e RHC forniti nella sezione dell'endpoint primario.

L'associazione tra i fattori di base e il tempo al primo evento di morbi-mortalità sarà valutata utilizzando la regressione del rischio proporzionale di Cox. I fattori candidati saranno identificati tra le misurazioni di cMRI, RHC ed ecocardiografia insieme alla classe funzionale NYHA, alla distanza percorsa in 6 minuti, al livello plasmatico di BNP/NT-proBNP e ad altre potenziali caratteristiche basali utilizzando l'analisi univariata. I fattori trovati significativi al livello p<0.20 saranno quindi inseriti in un'analisi multivariata con selezione graduale avanti-indietro. Solo i fattori significativi al livello p<0.05 saranno mantenuti nel modello multivariabile finale.

Le stesse analisi saranno ripetute sui dati raccolti dopo 3-6 mesi di trattamento specifico per la PAH.

Verranno raccolte le complicanze di cMRI e RHC. La frequenza degli eventi avversi segnalati durante il follow-up sarà confrontata tra i gruppi utilizzando il test Chi-quadrato (o il test esatto di Fisher ove richiesto).

Sarà inoltre raccolta la tollerabilità relativa di cMRI e RHC. Gli investigatori utilizzeranno il test di Kruskal-Wallis per determinare se i punteggi complessivi di disagio fisico e psicologico sono diversi nei due gruppi.

Se l'endpoint primario fosse raggiunto, i risultati positivi potrebbero consentire di estendere ampiamente i nostri risultati. Pertanto, sarà possibile diminuire il numero di RHC, una procedura invasiva e macchinosa senza alterare la prognosi. I risultati positivi miglioreranno anche il livello di evidenza della valutazione della gravità dei pazienti affetti da PAH.

Secondo gli obiettivi secondari, i ricercatori si aspettano di prevedere meglio gli eventi di morbi-mortalità con cMRI rispetto a RHC. Pertanto, verrà costruito un punteggio composito che includa il parametro cMRI e sarà convalidato internamente. Tale punteggio può quindi essere facilmente convalidato esternamente e ampiamente utilizzato.

Uno studio complementare sarà condotto in alcuni centri. Questo studio ausiliario è intitolato "BI4P: proprietà biomecanica dell'arteria polmonare e valutazione della prognosi nell'ipertensione polmonare".

L'obiettivo principale di BI4P è valutare le prestazioni della diagnosi emodinamica dei parametri biomeccanici dell'arteria polmonare al basale e alle visite di follow-up della risonanza magnetica 4D per rilevare uno stato sfavorevole rispetto ai risultati del RHC.